疾病定義與分類
- 毛髮上皮瘤 (trichoepithelioma) 為錯構瘤性病灶，其毛囊分化較毛囊瘤 (trichofolliculoma) 為少。
- 病灶可為多發且家族性，或單發。
多發家族性毛髮上皮瘤 (Multiple familial trichoepithelioma)
- 又稱 epithelioma adenoides cysticum (Brooke)，以體染色體顯性遺傳，男性表現減弱，青春期發病。
- 表現為多發、小型、膚色丘疹，大致對稱分布，主要位於臉部；最常侵犯鼻唇溝、眉、眼瞼與臉頰，亦可侵犯頭皮、頸、四肢、臀部、生殖區。
- 病灶通常無症狀，始為半透明膚色丘疹，有時有輕微表面毛細血管擴張，緩慢增大至最大直徑約 0.5 cm。
- 潰瘍罕見（通常在極晚期），偶有色素沉著；亦曾報告線狀與皮節分布。
- 罕見全身表現，曾記載與腎與肺囊腫、腮腺惡性淋巴上皮病灶之關聯；極少可見並存的基底細胞癌。
- 遺傳：早期連鎖分析定位於染色體 9p21，但後續研究未證實；一致發現染色體 16q12-q13 之 CYLD 基因突變，與 Brooke-Spiegler 症候群相似，提示與家族性圓柱瘤病及 Brooke-Spiegler 症候群屬同一疾病譜系。
Rombo 症候群
- 包含多發毛髮上皮瘤、粟粒疹 (milia)、蠕蟲狀萎縮 (vermiculate atrophy)、基底細胞癌、毳毛囊腫、周邊血管擴張與發紺。
- 極罕見，可能為體染色體顯性遺傳；皮膚病灶於兒童期出現，基底細胞癌於成年早期發生。
- 另有一家族型與指甲營養不良、禿髮及重症肌無力相關。
單發毛髮上皮瘤 (Solitary trichoepithelioma)
- 通常表現為成人臉部 0.5 cm 直徑、無症狀、膚色結節；偶見於頭皮、頸、背、外陰、陰阜、近端四肢。
- 偶與黑色素細胞痣（普通型或藍痣）及表皮痣相關。
Brooke-Spiegler 症候群
- 體染色體顯性（家族性圓柱瘤病或頭巾瘤症候群），以多發圓柱瘤 (cylindromas) 加上螺旋腺瘤、多發毛髮上皮瘤與粟粒疹為特徵。
- 外顯率高但表現變異大；同一家族內患者可僅有圓柱瘤或僅有毛髮上皮瘤，或兩者並存。成年早期出現皮膚病灶，女性較多。
- 圓柱瘤典型位於頭皮，可長大融合（頭巾瘤）；多發毛髮上皮瘤多位於臉部中央。
- 常見混合特徵如螺旋圓柱瘤 (spiradenocylindromas)，可有皮脂腺分化；患者亦發生毛母細胞瘤與皮膚淋巴腺瘤。
- 罕見毛髮上皮瘤惡性轉化（高級別毛母細胞癌）及癌肉瘤的發生。
致病機轉
- Brooke-Spiegler 症候群定位於 16q12-13，候選基因為腫瘤抑制基因 CYLD；CYLD 失活突變伴野生型拷貝雜合性缺失。
- CYLD 為去泛素化蛋白，透過靶向 TRAF2、NEMO、bcl-3 等干擾 TNF-α/NF-κB 路徑，參與發炎、細胞存活、增殖與腫瘤發生調控；CYLD 缺失導致 NF-κB 路徑持續活化與凋亡減少。
- 毛髮上皮瘤的 keratin 表現顯示朝外毛根鞘 (outer root sheath) 分化。
- 與多發家族性型/Brooke-Spiegler 不同，單發毛髮上皮瘤涉及 Shh 訊號路徑，可偵測到 patched 基因 (PTCH) 體細胞突變與雜合性缺失。
組織病理特徵
- 腫瘤有時與表皮連續，表皮可正常或輕微角化過度與變薄；潰瘍極罕見。
- 典型型以真皮內及基底樣細胞小葉內眾多角質囊腫 (horn cysts) 為特徵。
- 角質囊腫間混有與基底細胞癌難以區分的腫瘤細胞小葉（嗜鹼性、細胞質少、周邊柵欄狀排列）。
- 但毛髮上皮瘤的小葉周圍結締組織鞘較顯著，常伴近上皮的圓形或卵圓形纖維母細胞聚集 — 乳頭間葉小體 (papillary mesenchymal bodies)，可凹陷小葉產生毛球樣外觀。
- 基底樣小葉常伴薄的上皮樣條索，形成葉狀 (frondlike) 外觀；常見對游離角質的異物巨細胞反應，偶見鈣化灶；澱粉樣物沉積不常見。
- 部分毛髮上皮瘤角質囊腫形成少，由分散於豐富結締組織基質中的離散基底樣小葉構成（多源自臉外部位）。
鑑別診斷
- 有時難與角化性基底細胞癌區別：潰瘍及/或顯著腫瘤-基質回縮假象伴黏液沉積支持後者；顯著上皮葉狀形成、乳頭間葉小體伴毛球形成則指向前者。兩者皆可見有絲分裂與凋亡細胞。
- 免疫組化：CK15 在多數毛髮上皮瘤表現而基底細胞癌不表現；bcl-2 在基底細胞癌呈瀰漫表現、毛髮上皮瘤則以周邊為主；PHLDA1 在多數毛髮上皮瘤表現而基底細胞癌常喪失；MIB-1 增殖指數與 p53 核染色於基底細胞癌增加；雄性素受體 (androgen receptor) 於多數基底細胞癌表現而毛髮上皮瘤缺如；毛髮上皮瘤基質含 CD34+ 細胞（基底細胞癌大致缺如）；CD10 染色於毛髮上皮瘤以基質為主、基底細胞癌反之。
- 上述免疫染色皆不能完全確信使用。臨床多發小型臉部丘疹史高度提示 epithelioma adenoides cysticum；若為單發且診斷有疑，以角化性基底細胞癌處置對病人最安全。
- 毛髮上皮瘤與毛母細胞瘤 (trichoblastoma) 有相當大的組織學重疊。
結締組織增生性毛髮上皮瘤 (Desmoplastic trichoepithelioma / sclerosing epithelial hamartoma)
- 原認為是毛髮上皮瘤的 syringoid 變異型，後與 sclerosing epithelial hamartoma 同時被描述。
- 臨床：無症狀、緩慢生長，通常位於年輕成人臉部或頸部，好發臉頰、下巴、前額；先天表現罕見；通常單發；女性較多 (4:1)；腫瘤 3–8 mm 直徑、硬而環狀、白色或黃色、中央凹陷或萎縮、邊緣隆起；典型不潰瘍；偶見粟粒疹；不見於多發毛髮上皮瘤症候群，家族性發生罕見。
- 組織學三聯徵：狹窄上皮條索、角質囊腫與結締組織增生性 (desmoplastic) 基質。
- 表皮可正常、萎縮或輕度棘層肥厚；上、中真皮可見線狀與分支上皮條索及角化囊腫嵌於緻密纖維膠原基質中。
- 囊腫周邊為小立方基底細胞，成熟形成鱗狀上皮並行表皮樣角化；常見對游離角質之異物巨細胞反應；常見鈣化，偶有骨形成。
- 上皮條索由 1–3 層小立方基底樣細胞構成；有絲分裂極罕見，無多形性；周邊柵欄狀排列缺如；偶見鬼影細胞 (ghost cells) 聚集；腫瘤細胞 PAS 陰性；基質緻密常透明化；Merkel 細胞為腫瘤整體成分。
- 罕見神經周圍浸潤；P53 與 bcl-2 不表現、MIB-1 極低；與硬斑樣基底細胞癌不同，病灶周圍纖維母細胞不表現 stromelysin-3，且基質含 CD34+ 細胞。
- 偶與真皮內痣（含藍痣）並存。
- 鑑別：最易與硬斑樣 (morpheaform) 基底細胞癌混淆，以對稱、無周邊柵欄狀、無壞死、無回縮假象與無有絲分裂活性區別；CK20+ Merkel 細胞、p75 神經營養因子受體與 PHLDA1 多表現於結締組織增生性毛髮上皮瘤；纖維母細胞活化蛋白表現於浸潤性/硬斑樣基底細胞癌而非本病；多數本病雄性素受體陰性；Ber-EP4 兩者皆陽性、無鑑別價值。小切片時可能誤為汗管瘤、微囊腫附屬器癌或外分泌上皮瘤；管腔形成或胞內管腔（diastase–PAS、EMA、CEA）可排除毛囊分化腫瘤；微囊腫附屬器癌有絲分裂與 CK19 表現較多，且 CD23 不見於結締組織增生性毛髮上皮瘤。
圖 31-91：毛髮上皮瘤，掃描視野顯示基底樣細胞小葉與角質囊腫的典型外觀。
圖 31-93：毛髮上皮瘤，腫瘤小葉顯示顯著周邊柵欄狀排列並包覆於緻密結締組織鞘中，中央可見乳頭間葉小體。
圖 31-94：毛髮上皮瘤，乳頭間葉小體的高倍視野。
圖 31-100：結締組織增生性毛髮上皮瘤，低倍視野顯示典型特徵，注意嵌於緻密纖維基質中的角質囊腫與上皮條索。
表 31-1：基底細胞癌 (BCC)、毛母細胞瘤 (TB) 與毛髮上皮瘤 (TE) 之免疫組化譜。