定義與分類
- Langerhans cell histiocytosis（LCH，又稱 histiocytosis X、Langerhans cell granulomatosis）為 Langerhans cells 的腫瘤性、單株性增生 (neoplastic clonal proliferation)，臨床表現多變。
- 可局限單一部位、侵犯單一系統的多個部位（通常為骨），或表現為瀰漫性多系統疾病。
- 過去依臨床表現使用不同同義詞：eosinophilic granuloma（孤立病灶）、Hand-Schüller-Christian disease（多發病灶）、Letterer-Siwe disease（瀰漫性／內臟侵犯）。
- Congenital self-healing reticulohistiocytosis（Hashimoto-Pritzker disease）被部分學者視為 LCH 譜系一部分，另章討論。
流行病學與臨床表現
- 極為罕見；兒童估計發生率為每年每百萬人口 1–5 例。多數於兒童期發生，男性偏多。
- 單病灶 (unifocal，eosinophilic granuloma)：多為大齡兒童或成人；骨與鄰近軟組織最常受累，尤其顱骨、股骨、脊椎、骨盆骨、肋骨；骨病灶多為溶骨性 (lytic) 並伴皮質侵蝕。皮膚病灶為深部真皮和／或皮下結節。
- 單系統多病灶 (unisystem multifocal，多屬 Hand-Schüller-Christian disease)：多為 5 歲以下兒童，但年齡範圍廣。顱骨與下頜骨為特徵部位；典型三聯徵 (classic triad)：溶骨性顱骨病灶、垂體功能低下引起之 diabetes insipidus、突眼 (exophthalmos)。常因乳突或顳骨岩部侵犯而發生慢性外耳炎。
- 多系統 (multisystem，Letterer-Siwe disease 及更廣泛之 Hand-Schüller-Christian disease)：通常見於嬰兒，可出生即有或新生兒期出現；好發於皮膚、骨、肝、脾、骨髓、淋巴結、肺。皮膚病灶為細小廣泛的紅斑或棕紅色丘疹與斑塊，好發頭皮、胸、背、腹股溝、腋下；會陰與黏膜病灶常見。皮疹常被描述為濕疹樣或脂漏樣（指分布而非形態）。症狀含發燒、體重減輕、淋巴結腫大、肝脾腫大、全血球減少。
- 部分多系統病例可能實為 congenital self-healing histiocytosis (CSH)。
- 已知與多種惡性腫瘤發生率上升相關（含 acute lymphoblastic leukemia、acute nonlymphoblastic leukemia、HL 與 NHL、retinoblastoma、medulloblastoma、osteosarcoma、basal cell carcinoma），部分可能與治療相關。
致病機轉
- LCH 似為致癌 (oncogenesis) 與免疫失調 (immune dysregulation) 的獨特組合。
- 以 X 染色體連鎖 DNA 探針或 HUMARA assay 證實病變細胞為單株性 (clonal)。
- 病變細胞表型較正常活化 Langerhans cells 不成熟，並過度表現多種細胞週期相關產物（TGF-β receptors I、II、MDM2、p53、p21、p16、Rb、bcl-2）。
- 局部微環境參與致病及後遺症（發燒、纖維化、骨吸收、壞死）。血清細胞激素（IL-17A、FLT3-L、M-CSF、VEGF）上升，部分與疾病範圍及嚴重度相關。TNF、IL-11、LIF 表現與疾病嚴重度相關。
- 約 50% 的 LCH 有反覆出現的 BRAF pV600E 突變，另 19% 有 MAP2K1 突變，導致 MAPK 訊號路徑持續活化；亦見 ARAF、MAP3KI 等較少見突變，以及 PIK3CA、PICK1、PICK3R2 等其他路徑突變。
組織病理特徵
- 腫瘤細胞外觀相當一致：卵圓形，胞質中等量、淡嗜伊紅；核大、內摺或腎形 (reniform)、空泡狀，核膜薄、核仁不明顯；核常見縱向溝紋（咖啡豆樣，coffee bean）。有絲分裂多寡不一。
- 腫瘤細胞混雜不等量嗜酸性球，部分混有組織球（含泡沫細胞與多核型）、中性球（常稀少）、小淋巴球、漿細胞。某些病灶嗜酸性球多，可形成富含 Charcot-Leyden crystals 的中央壞死膿瘍。
- 早期病灶以 Langerhans cells、嗜酸性球、中性球為主；晚期則泡沫狀組織球與纖維化增加。
- 已成熟之皮膚丘疹／斑塊：浸潤呈緻密帶狀，可掩蓋真皮表皮交界；常見紅血球外滲與表皮趨向性 (epidermotropism)，並形成表皮內 Langerhans cell 微膿瘍。部分病灶呈附屬器周圍（尤其毛囊周圍）分布。
- 淋巴結受累自竇性病變至結構部分／完全破壞不等；肝以匯管區 (portal tracts) 浸潤為主，可伴膽管增生；脾呈瀰漫浸潤；骨病灶廣泛浸潤常伴纖維化；肺呈瀰漫浸潤累及肺泡與肺泡壁，常見纖維化與囊腫。
- Langerhans cells 標誌為 Birbeck granules，形成於細胞內胞內體再循環區；電子顯微鏡下呈網球拍或桿狀胞器，長 200–400 nm、寬 33 nm，「握把」處有拉鍊樣外觀。免疫組化已取代電子顯微鏡確診。
免疫組化
- Langerin (CD207)：與 Birbeck granules 相關之穿膜 C-type lectin 抗體，為 Langerhans cells 最敏感且專一的標記。
- Langerhans cells 典型表現 CD1a、CD4、S100；亦對 vimentin、CD68、HLA-DR 陽性。B/T 細胞標記、FDC 標記 (CD21、CD35)、CD30 為陰性。Ki-67 index 變異大。
鑑別診斷
- 須與其他組織球及樹突細胞腫瘤（含 HS、濾泡及 IDC 腫瘤）以及急性白血病沉積區分；多數可藉免疫組化（尤其 langerin 抗體）解決。
- LCS 以明顯細胞學異型性、極高有絲分裂指數、較不明顯之發炎背景作為區分依據。
預後
- 疾病範圍可能比年齡更影響預後。單病灶 LCH 存活率 ≥99%。
- 多病灶疾病中約 10% 死於該病，60% 呈慢性病程，僅 30% 達完全緩解；骨髓、肝、肺受累為高風險因子。
- 大型試驗顯示初始化療反應為最佳預後預測因子：反應者整體存活率 88–91%，無反應者 17–34%。
- 近期使用 BRAF inhibitors（如 vemurafenib）獲得鼓舞人心之結果。
- 部分單病灶病人日後發展為多系統侵犯；即使治療反應良好者亦可能有長期後遺症（hypothalamic–pituitary dysfunction、認知障礙、小腦症狀）。所有病人均需長期追蹤。
圖 29-269：單病灶 LCH（eosinophilic granuloma）：本例為隆起紅斑斑塊。
圖 29-277：急性瀰漫性 LCH：典型咖啡豆狀、空泡狀核，視野中央可見具縱向溝紋之核。
圖 29-280：急性瀰漫性 LCH：高倍視野顯示浸潤上方表皮，為常見特徵。
圖 29-285：急性瀰漫性 LCH：可見眾多 Birbeck granules。
圖 29-286：急性瀰漫性 LCH：Langerhans cells 均勻表現 S100 protein。
圖 29-287：急性瀰漫性 LCH：CD1a 亦呈強陽性。