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Langerhans 細胞組織球增生症 (Langerhans Cell Histiocytosis)

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tags皮膚病理, cutaneous_lymphoproliferative_diseases_and_related_disorders
aliasesLangerhans Cell Histiocytosis, Histiocytosis X, Langerhans Cell Granulomatosis

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Langerhans 細胞組織球增生症 (Langerhans Cell Histiocytosis)

臨床特徵 (Clinical Features)

  • Langerhans 細胞組織球增生症 (Langerhans cell histiocytosis, LCH)（histiocytosis X、Langerhans cell granulomatosis）為 Langerhans 細胞的腫瘤性、單株性 (clonal) 增生，其臨床表現多變。LCH 可侷限於單一部位、侵犯單一系統內的多個部位（通常為骨骼），或表現為瀰漫性的多系統疾病。在過去——在尚未認識到這些表現其實屬於單一疾病過程之光譜 (spectrum) 的不同部分之前——曾針對不同的臨床表現附加不同的同義詞。這些包括 eosinophilic granuloma（單發病灶）、Hand-Schüller-Christian disease（多發病灶）以及 Letterer-Siwe disease（瀰漫性疾病及／或內臟侵犯）。Congenital self-healing reticulohistiocytosis（Hashimoto-Pritzker disease）被部分學者視為 Langerhans cell histiocytoses 光譜的一部分，但本書另行討論。

  • LCH 為一極為罕見的疾病，估計兒童的發生率為每年每百萬人口 1–5 例。多數病例發生於兒童期，不過成人的真實發生率仍屬未知。本病有男性傾向。

  • 單發 (unifocal) 疾病（eosinophilic granuloma）的患者通常為年齡較大的兒童或成人。骨骼及鄰近軟組織是最常受侵犯的部位，尤其是顱骨、股骨、椎骨、骨盆骨及肋骨。較少見的情況下，侷限性疾病發生於淋巴結、皮膚、肺、腦或口腔黏膜（Fig. 29.269）。骨病灶通常為溶骨性 (lytic) 並伴有皮質侵蝕，而在其他部位，單發 LCH 則表現為腫塊性病灶或淋巴結腫大。皮膚病灶為真皮深層及／或皮下結節。

  • 單系統、多發 (unisystem, multifocal) LCH 的患者（大多數的 Hand-Schüller-Christian disease 病例）通常為出生後 5 年內的兒童，但年齡範圍很廣（Figs 29.270 和 29.271）。

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  • ……骨骼及鄰近軟組織最常受侵犯，患者表現為多發性或接續發生的破壞性骨病灶。顱骨與下頜骨為其特徵性部位，繼發效應可能造成典型三聯徵 (classic triad)：溶骨性顱骨病灶、垂體功能低下所致的尿崩症 (diabetes insipidus)，以及眼球突出 (exophthalmos)。由於乳突骨 (mastoid) 或顳骨岩部 (petrous temporal bones) 受侵犯，慢性外耳炎 (chronic otitis externa) 很常見。

  • 多系統 (multisystem) LCH（Letterer-Siwe disease 以及 Hand-Schüller-Christian disease 較廣泛的表現）通常於嬰兒期發病，可能出生時即已存在或於新生兒期發生，不過其中部分病例可能屬於 congenital self-healing histiocytosis (CSH) 的例子（Figs 29.272 和 29.273）。極少數情況下，成人也會受到侵犯（Fig. 29.274）。本病好發於皮膚、骨骼、肝、脾、骨髓、淋巴結及肺。皮膚病灶為細小、廣泛分布的紅斑性或棕紅色丘疹與斑塊，好發於頭皮、胸部、背部、腹股溝及腋窩。會陰部及黏膜病灶很常見。此皮疹常被描述為濕疹樣 (eczematoid) 或脂漏樣 (seborrheic)，不過此描述較偏指分布而非型態。較少見的情況下，病灶為瘀點狀、紫癜狀、水疱性、膿疱性、糜爛性，甚至結節性。在伴有毛囊突出 (follicular prominence) 的病灶中，外觀可能類似 Darier disease。症狀包括發燒、體重減輕、淋巴結腫大、肝脾腫大及全血球減少。放射學檢查常顯示骨骼受侵犯（透亮性缺損），尤其是顱骨、肋骨及股骨，並可見肺部的粟粒狀或結節狀浸潤，肺部較少見的情況下可發現多發性囊腫。多發性疾病中罕見地會出現噬血症候群 (hemophagocytic syndrome)。已注意到相關惡性腫瘤發生率上升，包括急性淋巴母細胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia)、急性非淋巴母細胞白血病 (acute nonlymphoblastic leukemia)、HL 與 NHL、retinoblastoma、medulloblastoma、osteosarcoma 及 basal cell carcinoma，不過其中部分可能與治療相關。

  • 在決定預後方面，年齡可能不如疾病的侵犯範圍重要。就診時為單發 LCH 的患者其存活率 ≥99%。多發性疾病患者約有 10% 死於其疾病，60% 呈慢性病程，僅 30% 達到完全緩解。骨髓、肝及肺的侵犯被報告為特別的高風險因子。大型治療試驗顯示，對化療的初始反應是預後最佳的預測指標。有反應者的整體存活率為 88–91%，相較之下無反應者僅 17–34%。近期，使用 BRAF 抑制劑（如 vemurafenib）已獲得令人鼓舞的結果。偶爾，單發疾病的患者隨後會發展為多系統侵犯，即使對治療反應良好者，仍可能遭受長期後遺症，包括下視丘—腦下垂體功能障礙 (hypothalamic–pituitary dysfunction)、認知功能障礙及小腦症狀。因此所有患者均需長期追蹤。

  • 偶爾在某些腫瘤或類腫瘤狀況中所見到的 Langerhans 細胞之大型群集或片狀聚集，其確切性質仍有待充分釐清；這也包括成人肺部孤立性 LCH 的多數病例，其似乎代表與吸菸相關的多株性 (polyclonal) 增生。

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  • 在某些情況下，LCH 的增生可能代表一種轉分化 (transdifferentiation) 過程。例如，與 T-lymphoblastic leukemia 相關的 LCH 病例已被證實共享相同的單株 T 細胞受體基因重組 (clonal T-cell receptor gene rearrangement)，顯示其源自同一腫瘤幹細胞。然而在其他情況下，與各種淋巴增生性疾病相關的類 LCH 增生似乎代表一種侷限性的反應性現象。

致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)

  • Langerhans 細胞組織球增生症似乎代表致瘤作用 (oncogenesis) 與免疫失調 (immune dysregulation) 的一種獨特組合。利用 X 染色體連鎖 DNA 探針或人類雄激素受體去活化 (human androgen receptor inactivation, HUMARA) 分析法的研究已顯示病灶細胞為單株性。它們也呈現比正常活化 Langerhans 細胞較不成熟的表型，並顯示各種細胞週期相關產物的過度表現，例如 TGF-β receptors I 與 II、MDM2、p53、p21、p16、Rb 及 bcl-2。這些因子表現的異質性模式提示存在某種程度的調控，並可能解釋 LCH 病灶的緩慢生長與多變的結局。

  • 局部微環境似乎也在致病機轉及其所致後遺症（例如發燒、纖維化、骨吸收及壞死）中扮演角色。LCH 患者的血清細胞激素濃度上升，包括 IL-17A、fms-like tyrosine kinase ligand (FLT3-L)、macrophage colony stimulating factor (M-CSF) 及 vascular endothelial growth factor (VEGF)，且在某些情況下與疾病的範圍及嚴重度相關。同樣地，LCH 病灶中的 Langerhans 細胞、T 細胞、巨噬細胞及嗜酸性球已被證實有各種細胞激素的高濃度表現，包括 interleukins 1α、2、4、5、7、10 及 11、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF 及 leukemia inhibitory factor (LIF)。TNF、IL-11 及 LIF 的表現也已被證實與疾病嚴重度相關。

  • 約 50% 的 LCH 存在反覆出現的 BRAF pV600E 突變，而另有 19% 發現 MAP2K1 突變。這些突變導致 MAPK 訊號傳遞路徑的組成性活化 (constitutive activation)，較少見的其他 MAPK 路徑基因突變（如 ARAF 及 MAP3KI）亦然。影響其他訊號傳遞路徑的突變也被認為與本病有關，包括 PIK3CA、PICK1 及 PICK3R2。

  • 腫瘤細胞外觀相當一致。它們呈卵圓形，具有中等豐富、淡嗜酸性的細胞質，以及大型內陷狀 (infolded) 或腎形 (reniform) 的泡狀核 (vesicular nuclei)，核膜薄而核仁不明顯。細胞核常有縱向核溝（咖啡豆狀，coffee bean shape）（Figs 29.275–29.277）。有絲分裂象的數量不一（Fig. 29.278）。腫瘤性細胞與數量不等的嗜酸性球混雜，某些病例中還混有組織球（包括泡沫細胞及多核形態）、嗜中性球（常稀疏）、小淋巴球及漿細胞

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（Fig. 29.279）。某些病灶中嗜酸性球數量眾多，並可能形成中央壞死的膿瘍，其內富含 Charcot-Leyden crystals。在早期病灶中，Langerhans 細胞與嗜酸性球及嗜中性球佔主導；但在較晚期的病灶中，泡沫狀組織球及纖維化則增多。

  • 在完全發展的皮膚丘疹與斑塊中，浸潤通常呈緻密的帶狀 (bandlike)，並可能模糊真皮—表皮交界 (dermal–epidermal junction)。紅血球外滲及表皮趨向性 (epidermotropism) 並伴隨表皮內 Langerhans 細胞微膿瘍 (intraepidermal Langerhans cell microabscesses) 的形成很常見（Fig. 29.280）。某些病例中，浸潤呈附屬器周圍（particularly follicular，尤其是毛囊周圍）的分布。

  • 淋巴結的侵犯範圍從竇性 (sinusoidal) 病灶到腫瘤細胞造成的部分或完全結構破壞不等。極少數情況下，曾描述過類似 sarcoid 的肉芽腫性浸潤。在肝臟，浸潤最常侵犯門脈道 (portal tracts)，並可能伴有膽管增生；脾臟則典型可見瀰漫性浸潤。骨病灶顯示廣泛浸潤，常合併纖維化。肺病灶由瀰漫性浸潤組成，侵犯肺泡及肺泡壁，並有支氣管周圍及胸膜下的沉積。纖維化及囊腫很常見。

  • 局部慢性病灶（eosinophilic granuloma）的組織學特徵與多發 LCH 所見者相似，差別僅在於嗜酸性球的數量或許更多（Figs 29.281–29.283）。

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  • Langerhans 細胞的標誌為 Birbeck granules 的存在，其形成於細胞的內體再循環區 (endosomal recycling area)。在電子顯微鏡下，它們為網球拍狀或桿狀的胞器，長度 200–400 nm、寬度 33 nm，沿「球拍柄」呈拉鏈狀外觀（Figs 29.284 和 29.285）。雖然 Birbeck granules 對 Langerhans 細胞具特異性，但免疫組化已取代電子顯微鏡來確認 LCH 的診斷。

免疫組化與特殊染色 (Immunohistochemistry & Special Stains)

  • Langerin (CD207) 為一種針對與 Birbeck granules 相關之跨膜 C-type lectin 的抗體，是 Langerhans 細胞最敏感且最特異的標記。Langerhans 細胞通常也表現 CD1a、CD4 及 S100，並對 vimentin、CD68 及 HLA-DR 呈陽性（Figs 29.286 和 29.287）。其他 B 細胞與 T 細胞標記、FDC 標記（CD21、CD35）及 CD30 的染色為陰性。Ki-67 指數變異很大。

鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

  • Langerhans 細胞組織球增生症必須與其他組織球性及樹突細胞腫瘤區分，包括 HS 以及濾泡樹突細胞與 IDCs 的腫瘤，還有急性白血病的浸潤沉積。多數病例可藉由免疫組化解決，尤其是在能取得 langerin 抗體時。LCS 的鑑別則依據明顯的細胞學異型性 (cytological atypia)、其通常極高的有絲分裂指數，以及較不明顯的發炎背景。


圖 29-269：單發 LCH（eosinophilic granuloma）：此例為一隆起的紅斑性斑塊。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK。

Fig. 29.269 Unifocal LCH (eosinophilic granuloma): this example is a raised erythematous plaque. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.


圖 29-270：多發性慢性 LCH：頭皮受侵犯並伴有鱗屑痂皮及落髮。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK。

Fig. 29.270 Multifocal chronic LCH: scalp involvement with scale crust and hair loss. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.


圖 29-271：多發性慢性 LCH：注意腋窩處的增殖性 (vegetative) 病灶。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK。

Fig. 29.271 Multifocal chronic LCH: note the vegetative lesions in the axilla. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.


圖 29-272：急性泛發性 LCH：此頭皮顯示特徵性的紅斑性脫屑性疹。By courtesy of D. Burrows, MD, Royal Victoria Hospital, Belfast, UK。

Fig. 29.272 Acute generalized LCH: this scalp shows a characteristic erythematous and scaly eruption. By courtesy of D. Burrows, MD, Royal Victoria Hospital, Belfast, UK.


圖 29-273：急性泛發性 LCH：紅斑性疹顯示特徵性的脂漏樣 (seborrheic) 分布。By courtesy of D. Burrows, MD, Royal Victoria Hospital, Belfast, UK。

Fig. 29.273 Acute generalized LCH: erythematous eruption showing a characteristic seborrheic distribution. By courtesy of D. Burrows, MD, Royal Victoria Hospital, Belfast, UK.


圖 29-274：急性泛發性 LCH：胸腹部散布脫屑性丘疹。By courtesy of B. Monk, MD, Kings College Hospital, London, UK。

Fig. 29.274 Acute generalized LCH: there are scattered scaly papules over the thorax and abdomen. By courtesy of B. Monk, MD, Kings College Hospital, London, UK.


圖 29-275：急性泛發性 LCH：一個潰瘍並結痂病灶的掃描視野，顯示緻密的真皮浸潤。

Fig. 29.275 Acute generalized LCH: scanning view of an ulcerated and crusted lesion showing a dense dermal infiltrate.


圖 29-276：急性泛發性 LCH：浸潤由具有豐富嗜酸性細胞質的組織球組成。注意其中的淋巴球與嗜酸性球。

Fig. 29.276 Acute generalized LCH: the infiltrate consists of histiocytes with abundant eosinophilic cytoplasm. Note the lymphocytes and eosinophils.


圖 29-277：急性泛發性 LCH：此視野顯示典型的咖啡豆狀泡狀核 (coffee bean, vesicular nuclei)；視野中央可見一個帶有縱向核溝的細胞核。

Fig. 29.277 Acute generalized LCH: this field shows typical coffee bean, vesicular nuclei; a nucleus with a longitudinal groove is present in the center of the field.


圖 29-278：急性泛發性 LCH：注意有絲分裂象 (mitotic figure)。

Fig. 29.278 Acute generalized LCH: note the mitotic figure.


圖 29-279：急性泛發性 LCH：此處所見明顯的嗜酸性球為一種變異性的發現。

Fig. 29.279 Acute generalized LCH: the conspicuous eosinophils seen here are a variable finding.


圖 29-280：急性泛發性 LCH：高倍視野顯示對上覆表皮的浸潤，為一常見特徵。

Fig. 29.280 Acute generalized LCH: high-power view showing infiltration of the overlying epidermis, a common feature.


圖 29-281：單發 LCH（eosinophilic granuloma）：一口腔病灶的低倍視野。

Fig. 29.281 Unifocal LCH (eosinophilic granuloma): low-power view of an oral lesion.


圖 29-282：單發 LCH（eosinophilic granuloma）：注意數量眾多的嗜酸性球。

Fig. 29.282 Unifocal LCH (eosinophilic granuloma): note the numerous eosinophils.


圖 29-283：單發 LCH（eosinophilic granuloma）：高倍視野顯示典型的 Langerhans 細胞。

Fig. 29.283 Unifocal LCH (eosinophilic granuloma): high-power view showing typical Langerhans cells.


圖 29-284：急性泛發性 LCH：浸潤幾乎完全由 Langerhans 細胞組成。注意馬蹄形 (horseshoe-shaped) 的細胞核及豐富的細胞質。

Fig. 29.284 Acute generalized LCH: the infiltrate is composed almost entirely of Langerhans cells. Note the horseshoe-shaped nuclei and abundant cytoplasm.


圖 29-285：急性泛發性 LCH：可見數量眾多的 Birbeck granules。

Fig. 29.285 Acute generalized LCH: numerous Birbeck granules are present.


圖 29-286：急性泛發性 LCH：Langerhans 細胞顯示對 S100 protein 的一致表現。

Fig. 29.286 Acute generalized LCH: the Langerhans cells show uniform expression of S100 protein.


圖 29-287：急性泛發性 LCH：CD1a 亦呈強陽性。

Fig. 29.287 Acute generalized LCH: CD1a is also strongly positive.

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