定義與流行病學
- 淋巴瘤樣肉芽腫病（Lymphomatoid granulomatosis, LG；亦稱 angiocentric lymphoma、angiocentric immunoproliferative lesion）。
- 為罕見的結外 B 細胞增殖性疾病，伴反應性 T 細胞浸潤、EBV 感染、免疫抑制，及血管中心、血管侵犯、血管破壞性淋巴浸潤。
- 可發生於各年齡（晚年兒童至老年），多數於第四至第六十年，男性居多（2–3 : 1）。
致病機轉
- 為 EBV 相關 B 細胞增殖性疾病，T 細胞為主的族群為反應性。
- EBV 可由原位雜交、Southern blot、PCR 偵測，雙標記顯示病毒位於 B 細胞內；Ig 重鏈呈 clonal 重排。
- 同一患者不同病灶可見不同 B 細胞株，提示 EBV 感染 B 細胞於不同部位同時 clonal 擴增；罕見可有 clonal T 細胞受體基因重排。
- 與潛在免疫缺陷相關；異體器官移植受者、Wiskott-Aldrich syndrome、HIV 感染、X-linked lymphoproliferative syndrome 患者風險增加；亦見於 CLL 與 angioimmunoblastic T-cell lymphoma。
- 常見的血管變化致組織壞死，推測源自 EBV 相關上調的趨化激素 IP-10 與 Mig（損傷血管內皮並促進 T 細胞黏附）。
臨床特徵
- 主要為肺部疾病，表現時 >90% 患者有肺侵犯。
- 其他常侵犯部位：skin（25–50%）、brain（26%）、kidneys（32%）、liver（29%）；上呼吸道、消化道、脾、淋巴結侵犯罕見。
- 常見胸痛、咳嗽、呼吸困難，並發熱、倦怠、體重減輕；胸部 X 光常見雙側圓形結節狀陰影。
- CNS 侵犯預後不良，可表現意識混亂、運動失調、癲癇、上運動神經元徵象、顱神經麻痺、周邊神經病變。
皮膚病理
- 結節與丘疹切片診斷價值最高（斑塊樣病灶變化常非特異）。
- 特徵為血管周血管破壞性與附屬器周、淺深層多形性淋巴浸潤，可延伸入皮下，可因脂肪壞死局部形成肉芽腫（除此之外此病不見肉芽腫，與其名稱不符）。
- 以小淋巴細胞為主，伴漿細胞、histiocytes、大型轉化淋巴細胞；部分小淋巴細胞核不規則或略大（被稱「atypia」，但無核深染或惡性細胞學特徵）。
- 大型轉化細胞常似 immunoblasts，部分大且胞質豐富、核呈泡狀多形、核仁明顯；可見多核形（部分似 Hodgkin 細胞，但不應見典型 Reed-Sternberg 細胞）；嗜中性球與嗜酸性球通常不明顯或缺如。
- 常見血管壁（動脈與靜脈）侵犯，可有纖維蛋白樣壞死與周邊實質廣泛凝固性壞死。
免疫表型
- 背景淋巴細胞為 CD3+ T 細胞，以 CD4+ helper 亞型為主。
- 大型非典型轉化細胞為 B 細胞，CD20+/CD79a+；CD30 常陽性，CD15、CD56、CD57 一律陰性。
- 不等比例顯示 EBV，以 EBERs 原位雜交較 LMP1 免疫組化更易顯示；皮膚病灶較肺病灶更難顯示 EBV。
分級（Grading）
- 預後在某程度反映組織分級，與 EBV 陽性 B 細胞相對於反應性背景的比例相關。
- Grade I：高度多形、無淋巴球核非典型；blast 細胞不明顯，常僅免疫組化偵測；壞死缺如或極局部；EBV+ 細胞極稀少（<5 per HPF，原位雜交）。
- Grade II：淋巴球細胞學非典型；大型轉化細胞較多，可形成小簇；壞死常見；EBV+ 細胞 5–20 per HPF。
- Grade III：明顯淋巴瘤性，但仍見多形性發炎背景；大型非典型轉化細胞易辨識並可形成較大聚集；EBV+ 細胞極顯著（>50 per HPF），可呈融合片狀。當出現均一 EBV+ blasts 而無發炎背景時，LG 診斷不再成立，應視為 DLBCL。
病程與治療
- 雖部分患者呈起伏病程、罕見自發緩解，LG 總體為侵襲性疾病；一大型系列 median survival <2 years。
- Grade 1、2 病灶以 IFN-α 治療可達持久反應。
- Grade 3 病灶應以類似 DLBCL 的多藥化療治療。
鑑別診斷
- Wegener granulomatosis：臨床以上呼吸道侵犯及壞死性血管炎伴肉芽腫性發炎與 LG 不同。
- 其他具部分血管中心/血管破壞性生長型的淋巴增生疾病：extranodal NK/T-cell lymphoma（肺侵犯少見，CD3–、CD20–、CD3ε+、CD56+）、EBV+ mucocutaneous ulcer（EBV+ MCU）、EBV 陽性 DLBCL。
- EBV+ MCU 總為局限、不形成腫塊，為界限清楚病灶、底部與側緣有小 T 細胞包繞。
- 須見特徵性肺部變化方能診斷 LG；不同於 EBV 陽性 DLBCL，LG 淋巴結侵犯通常缺如。
圖 29-228：淋巴瘤樣肉芽腫病，多結節狀腫瘤細胞浸潤。
圖 29-229：淋巴瘤樣肉芽腫病，浸潤延伸入皮下脂肪。
圖 29-230：淋巴瘤樣肉芽腫病，真皮高倍視野顯示非典型淋巴細胞。
圖 29-231：淋巴瘤樣肉芽腫病，顯著血管侵犯。