疾病定義
- 結膜黑色素瘤 (conjunctival melanoma) 為罕見、單側腫瘤，死亡率 23to30%。
- 常與葡萄膜黑色素瘤 (uveal melanoma) 合稱「ocular melanoma」，但兩者臨床行為與組織學特徵不同，應視為獨立疾病。
- 可從頭發生 (de novo)，或源於結膜痣及/或 PAM with atypia。
流行病學與臨床特徵 (Clinical Features)
- 白人族群發生率為每百萬 0.2 to 0.5；佔美國退伍軍人署登記眼部癌症的一小部分。
- 美國 1973 至 1999 年發生率上升，此趨勢見於白人男性而非白人女性。
- 族群資料顯示男女發生數相等，但近期研究顯示男性發生率較高；好發於中老年，介於第四至第七十年；僅少數兒童病例報告。
- 黑人及其他非白人族群少見；一研究中白人對黑人比為 13.6 : 1.0。
病程、轉移與復發
- 局部復發常見，發生於半數病人，通常在原發腫瘤治療後 5 年內；平均復發時間 2.5 years。
- 復發風險因子：腫瘤位置（未接觸 limbus）、病理切緣陽性。
- 結膜黑色素瘤可先在結膜內局部擴散，再區域與全身轉移；「In-transit」轉移為局部淋巴擴散造成的小型續發結節；亦有腫瘤切除時細胞播散造成的「local metastasis」報告。
- 一研究中 10 年區域轉移累積發生率為 11%，腫瘤 > 2 mm 者趨勢較高。
- 區域淋巴結轉移至腮腺（耳前）與頷下區，發生於 20to40% 病人；鼻側結膜傾向轉移至頷下淋巴結，顳側結膜傾向轉移至腮腺（耳前）淋巴結。
- 區域轉移發生於原發診斷後中位 23（範圍 12–108）個月。
- 區域轉移風險因子：非 limbal 位置、腫瘤厚度 > 2 mm、大基底直徑、切緣陽性、眼眶侵犯、結節型外觀。
- 前哨淋巴結切片 (sentinel lymph node biopsy) 建議用於非 limbal 位置且厚度 > 2 mm 者，但因整體存活益處仍有爭議而具爭議性。
- 全身轉移最常發生於腦、肝、肺。
致病機轉與組織病理特徵 (Pathogenesis & Histologic Features)
- 多數腫瘤發生於瞼裂間球結膜；無明確證據顯示 UV 輻射為病因。
- 確診依賴組織學檢查，多數可用光學顯微鏡準確診斷。
- 可含四種細胞型態混合：小多角形 (small polyhedral)、紡錘形 (spindle)、氣球樣 (balloon)、及具嗜酸性細胞質的圓形上皮樣細胞。
- 常伴隨上皮內 PAM with atypia；有時伴結膜痣；偶見 desmoplastic stroma。
預後與組織學預後因子
- 預測不良預後的組織學特徵：腫瘤厚度與大小、切緣陽性、腫瘤位置、pagetoid spread、淋巴擴散組織學證據、Ki-67 免疫組化所示的腫瘤細胞增殖。
- 各研究找出的關鍵腫瘤厚度預後值介於 0.8 to 4.0 mm；厚度自結膜上皮表面量至最深侵犯處，以校準至工作顯微鏡的 ocular micrometer 測量。
- 較大腫瘤（> 10 mm）預後較差。
- 腫瘤位於瞼結膜、穹窿、plica、caruncle 與瞼緣者，死亡率高於球結膜黑色素瘤。
- 性別、年齡與腫瘤起源（PAM、痣或 de novo）非有用的預後指標。
- 病理報告應提供指引手術的資訊，特別是側向與深部切緣是否足夠及腫瘤厚度。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 偏向結膜痣的臨床特徵：成人新發病灶；位於瞼結膜或穹窿；與下方鞏膜沾黏。
- 偏向黑色素瘤而非結膜痣的組織學特徵：(1) 上皮內 pagetoid 生長；(2) 上皮內增生明顯延伸超出上皮下成分的側緣（即 PAM with atypia）；(3) 病灶基底發炎；(4) 有絲分裂；(5) 基底處缺乏細胞成熟 (maturation)；(6) 病灶細胞近基底處含黑色素（痣細胞於基底處通常無黑色素）。
- 應考慮葡萄膜黑色素瘤或 melanocytoma 的眼球外延伸；此類病灶可藉高頻眼超音波辨識其經鞏膜性質。
分子病理與標靶治療
- 50% 的原發與轉移性結膜黑色素瘤可見 BRAF mutation；一研究中 82% 的 BRAF 突變病例為 BRAF V600E。
- BRAF 突變於較年輕病人及源自痣的黑色素瘤較頻繁，但與預後無關。
- BRAF 與 MEK inhibitors 標靶治療可改善 BRAF 突變的轉移性皮膚黑色素瘤存活；以免疫組化或分子分析常規檢測 BRAF V600E，可預測病人若發生轉移時對 Vemurafenib 的反應。
圖 27-44：結膜黑色素瘤：腫瘤源於 PAM with atypia，可見小多角形、無色素的黑色素瘤細胞巢侵犯 substantia propria；腫瘤血管豐富，腫瘤巢與慢性發炎交雜。
圖 27-45：結膜黑色素瘤：limbus 旁黑色素瘤的低倍視野（角膜在影像右側），上皮內成分明顯延伸超出腫瘤的上皮下部分。
圖 27-46：結膜黑色素瘤：可見神經內與神經周圍侵犯。
圖 27-47：結膜黑色素瘤：本例可見大型多形性上皮樣細胞與腫瘤巨細胞，胞質豐富嗜酸性，核具明顯核仁。