KIT 與解剖部位相關性
- KIT (receptor tyrosine kinase) 突變常見於肢端 (acral) 與黏膜 (mucosal) 黑色素瘤，類似 high-CSD melanoma，但發生率依解剖部位而異。
- 肛門直腸 (anorectal) 與外陰陰道 (vulvovaginal) 黑色素瘤 KIT 突變最多 (approximately 35%)；anorectal melanoma 也常見 NF1 與 SF3B1 突變 (20% each)，後者亦常見於葡萄膜黑色素瘤 (uveal melanoma)。
- acral 與陰莖黑色素瘤 20% 有 KIT 突變；口腔黑色素瘤 KIT 突變盛行率 approximately 10%。
KIT 抑制劑治療
- 早期針對未篩選病人的臨床試驗未顯示 KIT 抑制劑療效；但篩選出確認帶 KIT 突變者，imatinib 等藥物可見顯著反應。
- 多數帶 KIT 基因改變的黑色素瘤經 CD117 免疫組化呈過度表現，但免疫反應性增加無法可靠預測有反應的病人。
- 僅有 KIT amplification 而無 mutation 者，似乎無法明顯受益於 KIT 抑制劑治療。
- 帶 KIT 基因改變的黑色素瘤類別常呈 lentiginous 生長型態與界線不清。
GNAQ/GNA11 與藍痣相關腫瘤
- GNAQ 或 GNA11 突變足以啟動這類黑色素細胞腫瘤生長，但轉化為黑色素瘤 (如 uveal melanoma、blue nevus-like melanoma) 需額外基因異常。
- uveal melanoma 中 BAP1 (BRCA1-associated protein 1) 突變或缺失與不良預後相關，也見於藍痣轉化為黑色素瘤；SF3B1 與 EIF1AX 復發性突變通常與 BAP1 缺失互斥，且與較和緩 (indolent) 病程相關。
- array CGH 顯示由 cellular blue nevi、atypical cellular blue nevi 至 blue nevus-like melanoma，基因組不穩定性逐漸增加。blue nevus-like melanoma 呈多重染色體異常 (typically ≥ 3)，包含 1p、3p、4q、6q、8p、9、16、17q 缺失與 6p、8q、20、21q 增益。
- PKA pathway：PRKAR1A 失能突變見於 Carney complex 相關的 epithelioid blue nevi，造成 PKA 過度活化並活化 MITF；亦見於部分 pigmented epithelioid melanocytomas。
Spitzoid melanoma
- Spitzoid 黑色素細胞腫瘤涵蓋從良性 Spitz nevi 至惡性 spitzoid melanoma，atypical Spitz tumor 為生物學中間類別。
- Spitz nevi 帶有獨特突變特徵：HRAS 活化突變，及 ROS1、NTRK1、NTRK3、ALK、BRAF、RET、MET 之 kinase fusions；通常無染色體異常，例外為孤立性 11p 增益 (常伴 HRAS 致癌突變)。
- atypical Spitz tumor 致癌改變與 Spitz nevi 相似，但有額外染色體異常，常見第 9 號染色體缺失。
- 僅以組織學定義的 spitzoid melanoma 多屬異質類別，多數實為 BRAF 與 NRAS 突變黑色素瘤。部分致死性 spitzoid melanoma 可見 CDKN2A 同合子缺失與 TERT promoter mutation。
轉移性黑色素瘤新觀念
- 傳統由原發侵襲性黑色素瘤經淋巴管至區域淋巴結再至遠端的線性進展，不足以解釋觀察到的生物學行為。
- 系統發生 (phylogenetic) 分析顯示同一病人不同轉移灶為基因上不同的族群，提示由原發腫瘤平行播種 (parallel seeding) 後各自演化；亦可能存在轉移灶間的「再播種 (reseeding)」，可解釋部分病人多灶性標靶治療抗藥性。
- 已報告 WNT pathway 活化與轉移進展相關，MITF amplification 在轉移性疾病較常見；但多項分析尚未找到可重現預測轉移進展的特定基因變化組合。
The Cancer Genome Atlas (TCGA)
- TCGA 為 NIH 贊助合作計畫；發表對 333 例黑色素瘤的多平台分析 (轉移性占 80%，多為區域淋巴結轉移)，為迄今最大研究。
- 將黑色素瘤分為四型：BRAF、RAS、NF1、triple-wild type (WT)。前三型 > 90% 為 UV signature 並高頻 TERT promoter mutation，對應 low-CSD 與 high-CSD class；triple WT 僅 30% UV signature、< 10% TERT promoter mutation，copy number 變化與 fusion driver 較多，對應 acral 與 mucosal melanoma。
- RNA 表現分析得三群，存活率差異顯著：‘immune’ signature 亞群存活率最佳，‘keratin’ signature 亞群預後不良。
- 另一 TCGA 原發 uveal melanoma 研究顯示幾乎普遍偵測到 GNAQ 與 GNA11 突變；chromosome 3 monosomy (BAP1 缺失) 與不良預後相關；chromosome 3 disomy 群中 EIF1AX 與 SF3B1 突變對應較佳預後。
總結
- 黑色素瘤形成關鍵在於少數訊息路徑失調：MAP kinase (增殖) 與 PI3 kinase (存活) 活化突變、RB1 pathway (細胞週期) 失活突變。
- kinase 活化可發生於受體層級 (KIT 突變、MET/RET/ALK/ROS1/NTRK1/NTRK3 fusions) 或下游 (NRAS、PTEN、BRAF、PI3KCA)；突變模式常與原發腫瘤解剖部位及臨床、組織學特徵相關。
- driver mutation 啟動早期增殖，續以細胞週期檢查點抑制喪失 (如 p16、Rb)、染色質重塑蛋白失調 (如 ARID1/2)，並透過 TERT 擴增或啟動子突變逃避複製性老化。
圖 26-141：GNAQ 突變黑色素細胞動物模型；穩定轉導突變型 GNAQ (而非野生型) 的小鼠黑色素細胞，於 10 週後誘發高度色素化、由梭形與上皮樣黑色素細胞構成的腫瘤。