KIT 基因突變與解剖部位之相關性
- 受體酪胺酸激酶 (receptor tyrosine kinase) KIT 的突變常見於 acral 與 mucosal melanoma，與 high-CSD melanoma 相似，但其發生率因解剖部位而異。
- Anorectal 與 vulvovaginal melanoma 具有最高比例的 KIT 突變（約 35%）。
- Anorectal melanoma 也常見 NF1 與 SF3B1 突變（各 20%），後者 (SF3B1) 也常見於 uveal melanoma。
- 百分之二十的 acral 與 penile melanoma 帶有 KIT 突變，而 oral melanoma 的 KIT 突變盛行率約為 10%。
- 雖然早期針對未經篩選 (unselected) 之 melanoma 病人的臨床試驗未能顯示 KIT 抑制劑 (KIT inhibitor) 有任何療效，但後續的病例報告與追蹤研究指出：當篩選出確認帶有 KIT 突變的 melanoma 病人時，對 imatinib 等 KIT 抑制劑及其他藥物確實會出現顯著的反應。
- 雖然大多數帶有 KIT 基因改變 (genetic alteration) 的 melanoma 經 CD117 免疫組織化學 (immunohistochemistry) 判定會過度表現此蛋白，但免疫反應性 (immunoreactivity) 增加並無法可靠地預測有反應的病人。
- 帶有 KIT 增幅 (amplification) 但無突變的病人，似乎無法從 KIT 抑制劑治療中顯著獲益。
- 常出現 KIT 基因改變的 melanoma 類別，常表現出 lentiginous 生長型態 (growth pattern) 與不良的界限 (poor circumscription)。
GNAQ／GNA11 突變與相關腫瘤
- 雖然 GNAQ 或 GNA11 突變足以啟動這些黑色素細胞腫瘤 (melanocytic neoplasm) 的生長 (Fig. 26.141)，但要轉化 (transformation) 為 melanoma（例如 uveal melanoma、blue nevus-like melanoma）仍需額外的基因組異常 (genomic aberration)。
- 在 uveal melanoma 中，腫瘤抑制基因 BRCA1-associated protein 1 (BAP1) 的額外突變或缺失 (loss) 與不良預後相關，且也在 blue nevi 轉化為 melanoma 的過程中被發現。
- 也發現反覆出現的 SF3B1 與 EIF1AX 突變。它們通常與 BAP1 缺失以互斥 (mutually exclusive) 方式出現，並與較為惰性 (indolent) 的疾病病程相關。
- 對 cellular blue nevi、atypical cellular blue nevi 及 blue nevus-like melanoma 進行的 array CGH profiling 顯示，在通過這些階段進展的過程中，基因組不穩定性 (genomic instability) 逐漸增加：大多數 nevi 無染色體異常，而少數 atypical cellular blue nevi 顯示一至兩個染色體異常。
- Blue nevus-like melanoma 則表現出多個染色體異常（通常 ≥ 3），包括染色體 1p、3p、4q、6q、8p、9、16 及 17q 的反覆缺失，以及染色體 6p、8q、20 及 21q 的反覆增益 (gain)。
protein kinase A (PKA) 路徑
- 另一個與具有 blue nevi 表型特徵 (phenotypic features) 之腫瘤致病機轉相關的訊息傳遞路徑 (signaling pathway) 為 protein kinase A (PKA) 路徑。
- 在與 Carney complex 相關的 epithelioid blue nevi 中，可發現 PKA 調控次單元 (regulatory subunit)（由 PRKAR1A 編碼）的功能喪失型突變 (loss-of-function mutation)，導致 PKA 過度活化 (hyperactivation)，隨後活化 MITF 轉錄因子 (transcription factor)。
- 此類突變也在一部分被歸類為 pigmented epithelioid melanocytoma 的腫瘤中被偵測到。
Spitzoid melanoma
- Spitzoid 黑色素細胞腫瘤 (melanocytic neoplasm) 代表一類惡性潛能 (malignant potential) 範圍廣泛的腫瘤：良性端為 Spitz nevi、惡性端為 spitzoid melanoma，而 atypical Spitz tumor 則為生物學上的中間類別。
- Spitz nevi 由獨特的組織病理特徵 (histopathological features) 所定義，其年齡分布偏向兒童。它們具有與 common nevi 不同的獨特突變圖譜 (mutational landscape)，包括 HRAS 的活化型突變 (activating mutation)，以及 ROS1、NTRK1、NTRK3、ALK、BRAF、RET 或 MET 的激酶融合 (kinase fusion)。
- Spitz nevi 通常無染色體異常，例外是帶有孤立性染色體 11p 增益的病灶，後者典型上與複製染色體臂 (duplicated chromosomal arm) 上的致癌性 HRAS 突變相關。
- 部分 Spitz nevi 也可有遠端染色體 7q 的孤立性拷貝數增加 (copy number increase)，此提示此區域所對應的 BRAF 或 MET 融合。
- Atypical Spitz tumor 具有與 Spitz nevi 相似的致癌性改變，但帶有一些額外的染色體異常，常伴隨染色體 9 的缺失。
- 當 spitzoid melanoma 僅依組織學特徵定義時，似乎是一個異質性 (heterogeneous) 的類別：多數病例代表的是 BRAF 與 NRAS 突變型 melanoma，而非由真正的 (bona fide) Spitz nevi、或帶有 HRAS 突變或各種激酶融合之 atypical Spitz tumor 演變而來的 melanoma。
- 真正的 spitzoid melanoma（即源自 Spitz nevi、或在分子上與其密切相關的 melanoma）的遺傳特徵 (genetic features) 目前尚未被充分描述。在某些致命性 (lethal) 的 spitzoid melanoma 中，似乎會出現 CDKN2A 的同型合子缺失 (homozygous loss) 與 TERT promoter 突變，但目前報告帶有這些異常的病例數量少，限制了這些發現的可推廣性 (generalizability)。
轉移性黑色素瘤的新興概念 (Emerging Concepts in Metastatic Melanoma)
- 傳統上認為 melanoma 進展至轉移 (metastasis) 是由原發侵襲性 (primary invasive) melanoma 開始，經淋巴管 (lymphatics) 擴散至區域淋巴結 (regional lymph nodes)，再由區域淋巴結擴散至遠處部位；但此概念不足以解釋所觀察到的轉移性 melanoma 生物行為。
- 對 melanoma 病人不同轉移病灶 (metastatic foci) 進行的親緣分析 (phylogenetic analysis) 顯示，同一病人體內存在基因上不同 (genetically distinct) 的細胞群，這指出由原發腫瘤對轉移部位進行的是平行播種 (parallel seeding)，隨後在各轉移部位發生個別的遺傳演化 (genetic evolution)。
- 轉移性「再播種」(metastatic ‘reseeding’)——即來自某遠處轉移部位的細胞遊走到其他轉移部位並增殖——也可能發生，並可解釋某些病人對標靶治療 (targeted therapies) 出現多病灶性 (multifocal) 治療抗藥性 (treatment resistance) 的現象。
- 已有一些證據支持 WNT 路徑活化 (WNT pathway activation) 參與轉移性 melanoma 的進展，且發現 MITF 增幅 (amplification) 在轉移性疾病中較為普遍。
- 然而，多項針對原發腫瘤與轉移灶的遺傳分析，並未找出一組能可重現地 (reproducibly) 預測進展至轉移的特定遺傳改變。
癌症基因組圖譜 (The Cancer Genome Atlas)
- The Cancer Genome Atlas (TCGA) 是由 National Institute of Health (NIH) 贊助的合作計畫，旨在全面分析各種癌症類型。
- TCGA 發表了一項對 333 例 melanoma 進行的協作性、多平台分析結果，其中轉移性 melanoma 比例很高（80%，多為區域淋巴結轉移），為迄今最大規模的 melanoma 研究。
- 此研究以 DNA 突變、拷貝數改變 (copy number alteration)、基因表現 (RNA)、非編碼 RNA (non-coding RNA)、甲基化 (methylation)、蛋白質表現，以及與帶有臨床註解與追蹤之資料庫連結的組織學影像，對 melanoma 進行分類。
- 在此分析中，melanoma 被分為四型：BRAF、RAS、NF1 及 triple-wild type (WT)。前三型具有 > 90% 的 UV signature 突變圖譜，並伴隨高頻率的 TERT promoter 突變，對應於 low-CSD 與 high-CSD melanoma 類別。
- Triple WT melanoma 的突變圖譜中僅有 30% 為 UV signature，TERT promoter 突變 < 10%，且具有較多的拷貝數變化與融合驅動事件 (fusion driver event)，對應於 acral 與 mucosal melanoma 類別。
- RNA 表現分析辨識出三個存活率顯著不同的群集 (cluster)，其中具有「免疫」(immune) signature 的亞群存活率最佳，而具有「角蛋白」(keratin) signature 的亞群則顯示不良預後。
- 此外亦有報告指出，從組織學上記錄淋巴球浸潤 (lymphocytic infiltrates) 以及對這些腫瘤的免疫反應進行表現圖譜分析，具有預後價值。
- 另一項針對原發 uveal melanoma 病例（n = 約 80%）的 TCGA 研究，證實近乎普遍地偵測到 GNAQ 與 GNA11 突變，且染色體 3 單體性 (chromosome 3 monosomy，即染色體 3p 上腫瘤抑制基因 BAP1 之缺失) 與不良預後相關。
- 此外，在染色體 3 雙體 (chromosome 3 disomy) 群組中，EIF1AX 與 SF3B1 突變與獨特的拷貝數改變及甲基化型態相關，對應於較佳的預後。
總結 (Summary)
-
遺傳分析揭示了少數幾個關鍵訊息傳遞路徑的失調 (deregulation) 對 melanoma 形成具關鍵作用。
-
共同的關鍵事件包括 MAP kinase 路徑（增殖）與 PI3 kinase 路徑（存活）的活化型突變，以及 RB1 路徑（細胞週期調控）的去活化型突變 (inactivating mutation)。
-
激酶活化 (kinase activation) 可發生於受體層級（KIT 突變，以及 MET、RET、ALK、ROS1、NTRK1、NTRK3 等受體酪胺酸激酶的融合），常同時活化 MAP kinase 與 PI3 kinase 路徑；亦可發生於更下游（NRAS、PTEN、BRAF、PI3KCA）對路徑的活化。
-
突變型態常與原發腫瘤的解剖部位以及臨床、組織學特徵相關。
-
這些驅動突變 (driver mutation) 在黑色素細胞腫瘤的早期階段啟動增殖，隨後出現細胞週期檢查點抑制 (cell cycle checkpoint inhibition) 的喪失（例如 p16、Rb）、染色質重塑蛋白 (chromatin remodeling protein) 的失調（例如 ARID1/2），以及透過 TERT 基因增幅或 TERT promoter 突變而免於複製性衰老 (replicative senescence)。
-
uveal melanoma、blue nevi 及相關腫瘤中的 GNAQ／GNA11 突變，凸顯了在黑色素細胞腫瘤亞群中具關聯性的額外訊息傳遞路徑。
-
高通量基因組工具 (high-throughput genomic tools) 的問世，已啟動了 melanoma 關鍵遺傳改變組合的建構，假以時日將完成全面性 melanoma 分類的基礎——此分類將持續整合基因組改變與既有的表型 (phenotype)，並預期能顯著改善預後判斷 (prognostication) 與治療分層 (treatment stratification)。
-
Access ExpertConsult.com for the complete list of references
圖 26-141：GNAQ 突變型黑色素細胞的動物模型：穩定轉導 (stably transduced) 突變型 GNAQ（而非野生型 GNAQ）的小鼠黑色素細胞，於 10 週後誘發出由梭形 (spindled) 與上皮樣 (epithelioid) 黑色素細胞構成的高度色素化腫瘤 (An animal model of GNAQ mutant melanocytes: mouse melanocytes stably transduced with mutant GNAQ, but not with wild-type GNAQ, induce highly pigmented tumors of spindled and epithelioid melanocytes after 10 weeks)。