日曬皮膚其他反覆遺傳變化
- 包括 MITF 的擴增或突變，及 CTNNB1（編碼 β-catenin）的活化突變。
- MITF 為 basic helix-loop-helix-leucine zipper 蛋白，於黑色素細胞發育扮演角色。
- β-catenin 為 WNT 路徑關鍵訊號成分，作為 adherens junction 蛋白並可作轉錄因子，於少數黑色素瘤突變。
- 端粒相關蛋白為黑色素瘤發展的關鍵因子：telomere shelterin complex 成分（如 POT1、ACD、TERF2IP）的生殖系突變與家族性黑色素瘤相關。
- TERT 啟動子突變亦見於家族性黑色素瘤及 35to70% of sporadic melanomas，為黑色素瘤最常見突變，具 UV signature C > T 模式；藉增加端粒長度、延長腫瘤細胞複製壽命而增加風險。
Acral 與 mucosal 黑色素瘤的突變與擴增
- 基因擴增經反覆雙股 DNA 斷裂與染色分體端對端融合循環產生，反映基因組完整性失控。
- 此失控與後續不穩定的成因目前不明，因 TP53 等已知不穩定誘導突變在這些黑色素瘤不常見；UV 在此不顯著，但是否有特定致癌物或為隨機改變仍未解。
- 此染色體不穩定於疾病進展早期發生，甚至於 acral melanoma in situ 周圍組織病理外觀正常的黑色素細胞中偵測到，即所謂 field cells / field effect。Field cells 帶有相鄰黑色素瘤中部分（但非全部）基因擴增，為原位黑色素瘤前驅。
- 這些區域可延伸 present up to > 1 cm 超出組織病理可偵測的原位部分，且 field 大小與腫瘤厚度完全無關，反映其為疾病早期進展期；其臨床相關性確立後，field effect 可能為原發黑色素瘤切除邊緣提供較客觀的指引。
- Acral 與 mucosal melanoma 雖共享高頻染色體異常含基因擴增，但受影響基因組區域差異顯著：
- Acral 最常擴增 CCND1 locus（cyclin D1，11q13）；另一常見為 TERT telomerase locus（5p15）。
- 約 50% of acral melanomas 擴增 CCND1，而 mucosal melanomas 通常不擴增；一部分 mucosal melanomas 擴增 CDK4（12q14，cyclin D1 結合夥伴）。
- Mucosal melanomas 中 CDK4 擴增與 p16 位點缺失互斥，提示功能等價；並有 SF3B1 反覆突變（uveal melanoma 常見、acral 通常無）。
- 突變負擔遠低於日曬黑色素瘤，許多突變呈老化相關的 5-methylcytosine 於 CpG 自發脫氨模式；UV signature 突變大致缺如。
- BRAF 突變於 acral melanoma（approximately 15–20%）顯著低於 low-CSD（approximately 70%），於 mucosal 更低（approximately 5%）。NRAS 與 KIT 突變或擴增於 acral 與 mucosal 較常見。
- TERT promoter mutations 於 acral melanoma 較少（approximately 10%），但 TERT 基因擴增常見且於 acral melanoma in situ 已記錄。
與上皮結構無關聯的黑色素細胞腫瘤
- 多數黑色素細胞腫瘤源自上皮結構內黑色素細胞並帶 BRAF、NRAS、NF1、KIT 等突變；一部分則無上皮結構連接亦不具這些突變。
- Uveal melanoma 源自眼脈絡叢、睫狀體與虹膜的黑色素細胞，生物學上與皮膚黑色素瘤不同（強烈傾向轉移至肝），並有頻繁 chromosome 3 喪失（uveal melanoma 的負面預後指標）。
- 皮膚的真皮內黑色素細胞增生（先天或後天）表現多樣，從藍丘疹（blue nevi）到大片藍灰斑（nevus of Ota、nevus of Ito、Mongolian spot）；nevus of Ota 為 Caucasians uveal melanoma 風險因子，且 blue nevi 可與 uveal melanoma 有細胞學相似性。Uveal melanoma 強表現 KIT 但缺乏 KIT 基因突變。
- 小鼠正向遺傳篩選發現 GNAQ 與 GNA11（G-protein α 次單元 q 類）生殖系突變致皮膚色素過度，誘發真皮內黑色素細胞微小增生。
- 體細胞 GNAQ 突變見於 83% of blue nevi、50% of blue nevus-like melanoma（malignant blue nevi）及 46% of uveal melanomas；人類腫瘤中突變全部發生於 codon 209（同源於 NRAS family 的 codon 61），致組成性活化。
- GNAQ 經 phospholipase Cβ 釋放 diacylglycerol（DAG）活化 PKCδ 與 ε；GNAQ Q209L 突變轉化黑色素細胞效率與 NRAS 突變相當並活化 MAP kinase 路徑（經 DAG 招募 RasGRP3 至細胞膜、由 PKC δ 與 ε 磷酸化活化，繼而活化 RAS）。
- 導入鼠黑色素細胞時，突變 GNAQ 誘發形態類似人類 blue nevi 與 pigmented epithelioid melanocytomas 譜系的重色素腫瘤，證實其驅動角色。
- KIT 對黑色素母細胞自神經嵴遷移入皮膚及發育中歸巢至上皮結構為必需；體外導入組成性活化 KIT 至人類黑色素細胞會誘發類似雀斑樣模式的遷移表型，KIT 訊號異常或助解釋 acral 黑色素瘤的 field effect。
圖 26-139：Acral melanoma 的 field cells。上方為一 acral melanoma 並於下方放大四區域：A 區為淺表侵襲性黑色素瘤，FISH 顯示 CCND1 與 TERT 擴增；B 區為原位黑色素瘤，CCND1 擴增而 hTERT 拷貝數正常；C、D 區為組織病理未受累表皮，FISH 顯示單一基底黑色素細胞帶 CCND1 擴增。
圖 26-140：Acral melanoma 的 field cells。臨床圖含 (1) 原位黑色素瘤、(2) 臨床/皮膚鏡/鏡下正常皮膚、(3) 厚度 3.0-mm 的侵襲性黑色素瘤。黑線為手術邊緣，白線為以 11q13 擴增辨識的 field cell margin。
表 26-3：涉及黑色素瘤發展的基因。