預後因子（Prognostic indicators）概論
- 絕大多數薄黑色素瘤不會轉移，但已知有 between 1% and 2% 會轉移；反之，偶有厚黑色素瘤不擴散。
- 預後因子包括臨床參數、形態學觀察與測量，以及細胞增殖、細胞調控等的免疫組化標記。形態學觀察多已成熟可靠，但尚未找到可靠的轉移潛能免疫組化標記。基因組生物標記（特別是有限基因表現面板）亦在探討中。
臨床預後因子
- 包括年齡、性別與原發腫瘤部位。年長者較年輕者預後差；男性較女性預後差（此與腫瘤厚度與部位無關）。
- 特別高風險部位包括背部、上臂、頸部與頭皮（BANS）。肢端部位亦被認為預後較差。
報告應記錄的變項
- tumor thickness（Breslow method）、level of invasion（Clark method）、生長期（垂直或放射狀）、有絲分裂率、潰瘍、淋巴血管侵犯、神經周圍浸潤、退行、微衛星灶（microsatellitosis）、腫瘤浸潤淋巴球。
- 真皮有絲分裂自動將腫瘤歸為垂直生長期。將腫瘤歸入放射狀生長期之微侵襲類別前須極為謹慎。
Breslow 厚度
- Breslow 腫瘤厚度為原發皮膚黑色素瘤單一最重要的預後指標。測量自顆粒細胞層最淺處至腫瘤侵襲最深點；潰瘍性腫瘤則自潰瘍基部量起。
- 息肉狀腫瘤無須區別對待，應通過最厚區域測量。
- 在最新（第 8 版）AJCC 分期系統（2017 年公布，2018 年生效）中，厚度閾值維持第 7 版的 1.0、2.0 與 4.0 mm，但 T1 組另以 0.8 mm 再細分。厚度現僅報告至最接近 0.1 mm。
2017 AJCC 分期系統主要變更
- 資料庫完全來自已知前哨淋巴結狀態的病人。
- T0 表示無原發腫瘤證據；Tis 表示原位疾病；TX 表示無法判定厚度。
- T 分類維持，但 T1 採新的 0.8 mm 閾值；厚度僅報告至最接近 0.1 mm。
- 原發腫瘤的有絲分裂記錄供預後用，但不再用於分期。
- Clark level 不再用於原發腫瘤分期。
- 區域淋巴結侵犯：「microscopic」改稱「clinically occult」，「macroscopic」改稱「clinically detected」。
- 前哨淋巴結疾病負荷具預後意義應記錄，但目前不用於分期。N 分類由三個改為四個亞組。
- 在途、衛星與微衛星轉移依其他受侵區域淋巴結數目分為 N1c、N2c、N3c。
- 第 IV 期不再細分；轉移部位與 LDH 升高僅用於定義臨床相關病人群。
Clark 侵襲層級
- Level I：原位黑色素瘤；Level II：單一細胞或小巢侵入乳頭真皮；Level III：侵襲性腫瘤通常為膨脹性結節抵達網狀真皮交界；Level IV：侵入網狀真皮；Level V：侵入皮下脂肪。
- Clark level II 與 III、以及 III 與 IV 之區分在實務上不易應用，且觀察者依賴。Clark level 曾被認為對薄腫瘤（≤1.0 mm）提供獨立預後資訊，但對較厚者則否。若薄黑色素瘤可評估有絲分裂率，則 Clark level 不再提供額外預後資訊。2017（第 8 版）AJCC 分期系統不再建議使用 Clark level，即使對薄黑色素瘤亦然。
潰瘍
- 潰瘍的有無與寬度為獨立預後指標，應記錄。
- 定義為「依組織切片顯微檢查，原發黑色素瘤主要部分上方無完整表皮」；須排除創傷與人工造成的表皮缺失。
- 潰瘍與顯著升高的轉移風險相關，首見於 AJCC 第 6 版作為 T 分類第二決定因素，並於現行第 8 版保留。
腫瘤浸潤淋巴球（Tumor-infiltrating lymphocytes）
- 為重要的獨立預後變項，應記錄為 brisk、nonbrisk 或 absent。
- brisk：淋巴球遍布整個垂直生長期或橫跨其整個基部；nonbrisk：僅局部浸潤；absent：完全無淋巴球，或有淋巴球但不浸潤黑色素瘤。
- brisk 反應傾向見於薄黑色素瘤，缺乏淋巴球反應一般見於厚黑色素瘤。
- 在一項 285 例垂直生長期腫瘤的研究中，brisk、nonbrisk 與 absent 三者的 10 年存活率分別為 55%、45% 與 27%。
- 缺乏腫瘤浸潤淋巴球與前哨淋巴結轉移相關（在 887 例完整多變項分析的世代中）。
退行（Regression）
- 薄黑色素瘤須辨識退行特徵，可特別明顯於真皮成分。包括惡性黑色素細胞缺失或數目減少、退化（凋亡）形式與慢性發炎細胞浸潤。
- 後期常見噬黑色素細胞、水平瘢痕化、孤立腫瘤島與毛細血管擴張血管。臨床上退行呈斑狀灰、白或粉紅色區。
- 退行作為生物行為決定因素的重要性在文獻有相當爭議；部分作者認為在薄腫瘤中與較差預後相關，但在許多病例此貢獻相對其他因素較小。
- 未診斷原發黑色素瘤完全退行，可能是病人以不明原發轉移腫瘤表現的解釋。部分作者建議若有廣泛（> 50%）退行的薄黑色素瘤行前哨淋巴結切片，但其他系列未顯示退行與淋巴結狀態的關聯。
有絲分裂率
- 以最具有絲分裂活性區域每 1 mm² 腫瘤的有絲分裂數測定。
- 高有絲分裂率與較差預後相關，且為較潰瘍更穩健的結果預測因子，故被納入第 7 版 AJCC 分期系統。
- 現行第 8 版因分期組別穩定性改採潰瘍而非有絲分裂；但有絲分裂率仍被認為帶有獨立於厚度與潰瘍的預後資訊。
微衛星灶（Microsatellite）
- 定義為與主要原發腫塊不連續、由正常組織分隔（無瘢痕、纖維化或廣泛發炎）、任何大小、任何距離的獨立腫瘤結節。
- 見於較厚腫瘤，與局部復發、區域淋巴結轉移風險升高及存活降低相關。
- 在 2017 AJCC 系統中，若無區域淋巴結侵犯則升期為 N1c；若有一個或多於一個淋巴結受侵則分別升期為 N2c 或 N3c。
淋巴血管侵犯、神經侵犯與血管新生
- 淋巴管侵犯與在途轉移的發生相關。淋巴血管侵犯為黑色素瘤存活降低的預測因子。
- D2-40 免疫組化顯著提高淋巴管侵犯偵測敏感度，並與淋巴結轉移與存活相關；尚需更多研究與前瞻試驗驗證。
- 神經周圍與神經內浸潤最常見於促結締組織增生變異，部分解釋其局部復發風險升高；CD57 免疫組化有助辨識殘留神經。
- 血管新生（angiogenesis）定義為黑色素瘤基部新生血管的增加，與腫瘤厚度增加平行，並與厚腫瘤、潰瘍、復發與腫瘤相關死亡相關。以 D2-40 或 VEGF-C 測得的瘤內與瘤周淋巴管新生增加，亦與前哨淋巴結轉移與疾病特異性存活降低相關。
前哨淋巴結切片（Sentinel node biopsy）
- 提供極有價值的預後資訊，為決定第 I、II 期疾病腫瘤復發可能性與病人存活的最重要因素。
- MSLT-II 試驗未顯示完成式淋巴結廓清的存活益處，故陽性前哨淋巴結的完成式廓清預期將減少。
- 淋巴結沿長軸對切或連續切片，除 H&E 外，初切陰性者應一律加做免疫組化（如 S100 protein、HMB-45 與／或 MART-1）。
- 以「黑色素瘤特異性」抗原（如 HMB-45 或 MART1）偵測單個或微小群細胞已納入 AJCC 分期系統。亦有以反轉錄酶聚合酶連鎖反應檢測酪胺酸酶 mRNA 的分子技術；其主要缺點為良性囊膜痣常見而易出現偽陽性。
- 目前建議厚度 ≥1.00 mm 的所有腫瘤行前哨淋巴結切片。其他可能適應症包括潰瘍性腫瘤、退行 ≥50%、已達垂直生長期、以及切片後侵犯深切緣的病灶；厚度 <1.00 mm 但顯示明顯有絲分裂活性者亦應考慮。
圖 26-43：黑色素瘤，附屬器周圍（periadnexal）延伸的生物意義不確定，但為切除不全腫瘤復發的潛在來源；此例汗腺深部受侵。
表 26-1：AJCC 2017（第 8 版）修訂黑色素瘤病理分期系統（2018 年 1 月生效）。
表 26-2：AJCC 第 7 版分期—僅供歷史比較，已不再臨床使用。