黑色素細胞的惡性轉化
- 黑色素細胞 → 黑色素細胞痣 → 發育不良痣 (dysplastic nevus) → 原位黑色素瘤 (melanoma in situ) → 侵襲性黑色素瘤，此逐步進展曾作為黑色素瘤發生的合理模型。
- 此逐步進展在部分黑色素瘤中發生，但有一群黑色素瘤無相關痣或原位成分而發生 (如原發性真皮黑色素瘤、藍痣樣黑色素瘤)。
- 黑色素瘤形成所需的遺傳改變數目，依個人固有遺傳易感性及所發生遺傳改變的順序與組合而異。
- 體外研究 (在移植於小鼠的人類皮膚) 顯示，少至三種不同突變即足以誘發黑色素瘤樣病灶；但真實癌症中遺傳改變通常為序列性發生。
- 驅動增殖的基因突變 (BRAF、NRAS、GNAQ/11) 驅動黑色素細胞克隆性擴增：
- 若初始突變發生於老化路徑 (senescence pathways) 完整的細胞，失調生長觸發保護性腫瘤抑制檢查點以限制增殖，形成黑色素細胞痣。
- 若這些促增殖突變發生於已使檢查點機制失能的細胞，可跳過逐步進展模型中的階段。
- 以帶種系 CDKN2A 突變的病人為例：其一條腫瘤抑制路徑有固有缺陷，會發展大型非典型痣，似乎跳過僅有單一致病突變 (如 BRAFV600E) 的第一良性痣階段。
- 若細胞已帶失活的腫瘤抑制路徑再獲得促增殖突變，可能發生「de novo」黑色素瘤，跳過任何表型可見的前驅階段。
- 遺傳異常的組合決定惡性轉化的階段，某些組合具更強的轉化後果：
- BRAF 與 BAP1 突變組合似乎惡性潛能低；
- GNAQ/11 與 BAP1 突變組合產生高轉移潛能的腫瘤。
圖 25-261：限制基因改變細胞擴增的屏障 (A) 及其在癌症中的失效 (B)。(A) DNA 損傷檢查點完整時，獲得 DNA 損傷的細胞暫時停滯以修復；無法修復則永久停滯或走向死亡路徑。(B) 檢查點失效時，帶遺傳改變的細胞可克隆性擴增並獲得額外改變，隨時間篩選出進一步促生長與存活的變異。