Spitz 痣的遺傳改變
- HRAS 突變發生於少數 Spitz 痣；HRAS 突變型 Spitz 痣常有第 11p 染色體 HRAS 基因增益，並伴真皮內硬纖維增生與浸潤性生長型態。
- 約 50% 的 Spitz 痣帶有染色體易位，產生含 ROS1、NTRK1、NTRK3、ALK、BRAF、RET 或 MET 激酶結構域的蛋白融合。
- 此類激酶融合經易位將蛋白 5′ 調控部分與 3′ 激酶結構域脫鉤，導致不受限的激酶活性；5′ 融合夥伴多變。
- 出現於黑色素細胞腫瘤時，這些激酶融合事件產生具 spitzoid 細胞學特徵的腫瘤，並依特定激酶有額外辨識性組織病理特徵：
- ALK 融合腫瘤：通常無色素，飽滿梭形黑色素細胞，明顯裂隙、放射狀梭形巢；網狀真皮常見垂直交織束，周邊浸潤性生長可由 ALK 免疫染色凸顯。
- NTRK1 融合腫瘤：束較短，常沿毛囊與汗腺導管延伸。
- NTRK3 腫瘤：上皮樣或梭形黑色素細胞，於真皮形成大型結節狀巢。
BAP1 相關 spitzoid 腫瘤
- 在帶 BRAF 突變的痣中發生 BAP1 (BRCA1-associated protein 1) 腫瘤抑制基因的突變或缺失，亦可產生 spitzoid 腫瘤。
- 帶種系 BAP1 突變的家族易罹葡萄膜及皮膚黑色素瘤、腎細胞癌、間皮瘤，及無色素 spitzoid 腫瘤 (上皮樣至漿細胞樣黑色素細胞、淡嗜伊紅胞質、結節狀聚集)。
- 此類 spitzoid 腫瘤典型位於真皮，常有多核細胞，缺乏 Spitz 痣典型的表皮增生與 Kamino bodies。
- 因多源自常見後天性痣，呈雙相型態：小型黑色素細胞族群緊鄰 spitzoid 成分。可見不等強度的淋巴組織球浸潤，有絲分裂活性通常低。
- 兩種黑色素細胞常帶 BRAF 突變，而僅 spitzoid 成分有 BAP1 突變。
- BAP1 免疫染色：常規痣區呈正常陽性核染色，spitzoid 成分則無核染色；有時 spitzoid 成分可見胞質染色 (因部分 BAP1 突變破壞蛋白羧基端核定位序列)。
- 殘餘野生型 BAP1 等位基因喪失，典型經第 3p (BAP1 所在) 缺失、整條第 3 染色體喪失，或拷貝數中性雜合性喪失。
- 同時帶 BAP1 與 BRAF 突變的腫瘤代表中間型腫瘤，是在 BRAF 突變痣中因 BAP1 雙等位基因失活而發生第二次克隆性擴增；初步資料顯示此進展階段轉移潛能極小。
- 帶種系 BAP1 突變的病人通常有多顆此類病灶；散發性者為兩個 BAP1 等位基因的體細胞失活，不伴 BAP1 種系突變。
圖 25-255：帶 ALK 融合的複合型 Spitz 痣，不規則增生表皮下方有具裂隙的黑色素細胞巢，巢與束自交界流入網狀真皮，深部巢變小。
圖 25-256：帶 ALK 融合的 Spitz 痣，網狀真皮內垂直走向、具明顯裂隙的上皮樣與梭形黑色素細胞束。
圖 25-258：BAP1 失活的 spitzoid 腫瘤，大型結節狀 spitzoid 細胞聚集旁有小圓形黑色素細胞巢，代表保有功能性 BAP1 蛋白的前驅痣殘餘族群。
圖 25-259：BAP1 失活的 spitzoid 腫瘤，真皮內大型上皮樣黑色素細胞含豐富淡胞質、多數多核黑色素細胞；BAP1 染色顯示上覆表皮角質細胞核染完整、上皮樣黑色素細胞核染喪失。