疾病定義與分類
- 發育不良痣症候群（dysplastic nevus syndrome，即 familial atypical multiple mole melanoma [FAMMM] syndrome）與發育不良痣（dysplastic nevi）自最初描述以來即具爭議，焦點集中於命名、組織學標準的定義與可重複性。
- 觀察者間信賴度差異大：非專科病理醫師審查時較差，專家進行時可達極佳。
- 並非所有臨床非典型痣都是發育不良性；屈側與肢端痣可能臨床與組織學上非典型卻非發育不良；復發痣亦不應被高估。
- 原稱「B-K mole syndrome」（取自原系列兩家族姓氏首字），亦曾報告為 FAMMM syndrome；現以「dysplastic nevus syndrome」最獲支持。
臨床意義與風險
- 重要性在於辨識出後續發生黑色素瘤的高危族群。
- 原描述為家族性，亦有散發病例與孤立單發病灶；後兩類遠較常見，估計族群盛行率 1.8至17%。
- 多達 36% 的黑色素瘤旁可見發育不良痣，支持其可能進展為黑色素瘤（至少在家族型病人）。
- 散發性發育不良痣的整合分析顯示，存在五顆發育不良痣時黑色素瘤相對風險為 10.49；近期荷蘭世代中，五顆以上非典型痣者相對風險高達 46.1，但約 7% 散發非典型痣病人在追蹤中被重分類為家族型。
- 病人分為多種臨床類別（Table 25.1）；D2 類者黑色素瘤發生率為 100%。
- 發育不良痣症候群病人罹患其他惡性腫瘤風險增加，尤其胰臟癌。
臨床特徵
- 出生時看似正常，幼年早期發展出大量形態正常的痣，於青春期前後變多並出現非典型臨床特徵；新病灶終生持續出現，數目可由數顆至數百顆。
- 好發於軀幹、臉、手臂，亦可侵犯臀部、生殖器、女性乳房、頭皮等遮蔽部位；可局部叢集（agminated dysplastic nevus）。
- 痣通常較大（直徑 6 mm 或以上），形狀不規則、邊界不勻或不清；色澤多變（常混合淺棕、深棕與粉紅）；有時周圍繞紅斑（shoulder phenomenon）。
- 病灶在病人內與病人間皆顯著變異；一般為斑，但中央可發展結節。提示惡性轉化的特徵包括輪廓不對稱、過度色素雜亂、出現黑色灶或灰色（提示退行）。
- 惡性腫瘤發生年齡較年輕（約三十多歲），有時多發，通常位於軀幹；至少 50% 的親屬可發現臨床受累，故所有親屬都應仔細檢查。
- 皮膚鏡：典型呈細線網狀型態，可伴周邊點與團塊；型態對稱排列但色彩變異可明顯；最常見中央色素過深加均勻棕色周邊。
致病機轉
- 家族性皮膚黑色素瘤呈體染色體顯性遺傳並不完全外顯。
- 約 40% 家族與 9p21–22 上的 CDKN2A 基因突變相關；CDKN2A 編碼 p14ARF 與 p16INK4a。
- 新近於 7q21.3 鑑定出一個非典型痣易感基因（候選基因 CDK6）；散發發育不良痣中已證實 p16INK4a 與 p53 基因的異型合子缺失。
- 已報告一例伴失活性生殖系 BAP1 突變的發育不良痣症候群（先證者與其子）。
組織病理特徵
- 家族型與散發型發育不良痣組織學特徵相同；變化分為結構性、細胞學與宿主反應。
- 依定義應顯示黑色素細胞增生變化並具細胞非典型（dysplasia），但未達原位黑色素瘤程度。僅憑結構變化而無細胞非典型即診斷的作法應被勸阻。
- 可為接合型或複合型；複合型中表皮成分常超出真皮痣細胞外側緣（shoulder phenomenon）。
- 特徵為雀斑樣增生（lentiginous hyperplasia）：表皮厚度通常正常（偶略棘層肥厚），表皮突顯著延長。表皮突消失與覆蓋黑色素細胞增生處表皮變薄（consumption of the epidermis）一般不見於發育不良痣，提示黑色素瘤。
- 痣細胞沿基底層單個分布（雀斑樣增生）並成巢；巢形狀與分布不規則，不限於表皮突尖端，可見於表皮突側面或真皮乳頭尖；相鄰巢間常見橋接（bridging）。
- 偶見梭形細胞巢呈擴張狀壓迫真皮乳頭，淺看似 Reed 梭形細胞痣。
- 細胞非典型表現為核增大、核膜不規則、核仁明顯、核與胞質多形性、可變的深染；特徵性塵狀色素（dusty pigmentation）呈橄欖綠色調。非典型黑色素細胞可單個或小群，因固定收縮假象常坐於空泡（lacuna）中。
- 任一痣中典型為正常與非典型痣細胞混雜，即細胞非典型呈隨機分布。
圖 25-181：發育不良痣，典型結構特徵；表皮突延長、接合巢隨機分布、shoulder 清晰可見。
圖 25-185：發育不良痣，相鄰表皮突間黑色素細胞巢橋接為常見發現。
圖 25-186：發育不良痣，塵狀色素常使痣細胞呈橄欖綠色調。
治療
- 一研究顯示輕至中度發育不良的不完全切除痣臨床復發率低，為 3.6%。
- 重度非典型的發育不良痣建議 5-mm 的無腫瘤邊界。
- 一項長期追蹤（中位數 11.9 年）研究顯示，不完全切除的重度非典型發育不良痣於原處未檢出黑色素瘤發展，提示先前已完全切除的重度非典型發育不良痣或無需再切除。
- 化療、vemurafenib 與 nilotinib 治療、為曬黑施用 melanotropic peptides，以及第 I 型肌強直性營養不良病人，均曾報告出現臨床非典型黑色素細胞痣（常呈爆發型）。
表 25-1：發育不良黑色素細胞痣（DMN）的分類。