疾病定義與分類
發育不良痣症候群 (dysplastic nevus syndrome)（即家族性非典型多發性痣黑色素瘤症候群，familial atypical multiple mole melanoma [FAMMM] syndrome）與發育不良痣 (dysplastic nevi) 自最初描述以來即一直是相當具爭議的議題。爭論尤其聚焦於命名、組織學診斷標準的訂定及其可重複性。眾多文獻記錄了不同程度的觀察者間信度 (interobserver reliability)，從非專科病理醫師檢視一系列痣時的偏低信度，到由專家進行類似研究時的優異信度皆有。儘管如此，在多數情況下用以臨床辨認並組織學診斷此類痣的標準，現今在文獻中已確立完善。
然而，必須注意並非所有臨床上非典型的痣都是發育不良痣。因此，例如屈側 (flexural) 與肢端 (acral) 的痣可能在臨床與組織學上呈非典型，並令皮膚科醫師與病理醫師關切，但依下文定義，它們並非發育不良痣。復發痣 (recurrent nevi) 也可能使臨床醫師困擾，但病理醫師應能輕易辨認其無甚意義。同樣地，發育不良的組織學特徵偶爾可見於臨床上「典型」的良性痣 (banal nevi)，反之亦然；雖然某種程度上這可能反映臨床經驗不足與缺乏臨床病理對照。
發育不良痣症候群的重要性，在於它能辨識出日後發展黑色素瘤 (melanoma) 的高風險族群。雖然最初被描述為一種家族性疾病，但散發性 (sporadic) 病例與孤立的單一病灶亦可發生。後兩類遠較常見，估計盛行率為人口的 1.8% 至 17%。發育不良痣與家族性黑色素瘤的關聯，最初取最初系列中兩個家族姓氏的首字母而稱為「B-K 痣症候群 (B-K mole syndrome)」。它也被報告為 FAMMM syndrome。其後又有眾多同義詞被提出，其中「dysplastic nevus syndrome」獲得最多支持。此症候群本質上為患者傾向發展大量臨床上非典型的痣，這些痣在組織學上呈現發育不良特徵，並與黑色素瘤發生率上升相關。在多達 36% 的黑色素瘤中，可在侵襲性腫瘤鄰近發現發育不良痣的組織學表現，這支持了此類病灶至少在具家族性變異型的患者中可能進展為黑色素瘤的假說。同樣地，一項針對散發性發育不良痣的統合分析顯示，在出現五顆發育不良痣時，發展為黑色素瘤的相對風險為 10.49。在近期一項針對散發性非典型痣患者的荷蘭世代研究中，於具五顆以上非典型痣的患者中,測得更高達 46.1 的黑色素瘤發生相對風險。然而,這些散發性非典型痣患者中,約有 7% 在後續追蹤期間被重新分類為家族性變異型。發育不良痣患者已被細分為多種臨床類別（表 25.1）。D2 類別的患者其黑色素瘤發生率為 100%。發育不良痣症候群患者罹患其他惡性腫瘤的風險增加,尤其是胰臟癌 (pancreatic cancer)。
臨床特徵 (Clinical Features)
受影響的個體出生時表面上正常,但在幼兒早期即發展出大量形態正常的痣。這些痣在青春期前後變得更多,並獲得非典型的臨床特徵。新病灶終其一生持續發展;每位患者的病灶數目從數顆到數百顆不等（圖 25.174 與 25.175）。
好發部位包括軀幹、臉部與手臂,但被覆蓋的部位,如臀部、生殖器、女性乳房及頭皮,亦可能受累。發育不良痣的局部群聚,即集簇性發育不良痣 (agminated dysplastic nevus),也曾被描述。這些痣通常較大（直徑 6 mm 以上）且形狀不規則,常伴有不平整或界線不清的邊緣（圖 25.176 與 25.177）。著色多變,常呈現淡褐與深褐色及粉紅色的混合。發育不良痣有時周圍環繞紅斑性斑疹（即肩部現象,shoulder phenomenon）。皮膚皺褶常不受影響。
臨床上,這些痣往往在患者個體內與個體間都呈現明顯的多變性。雖然病灶一般為斑疹狀,但可能發展出中央結節,引發惡性的可能性。由於此症候群患者,尤其是具黑色素瘤家族史者,發展黑色素瘤的風險增加,因此必須進行仔細且頻繁的臨床追蹤檢查並留有攝影紀錄（圖 25.178 與 25.179）。提示惡性轉化的特徵包括出現輪廓不對稱、過度的色素斑駁,以及黑色病灶的發展或提示消退 (regression) 的灰色著色之出現。這些惡性腫瘤發生於較一般為輕的年齡（約三十多歲),有時為多發性,且通常位於軀幹。發育不良痣症候群患者的所有親屬都應仔細檢查,因為至少 50% 會被發現有臨床受累的證據。
發育不良痣在皮膚鏡 (dermoscopy) 下常顯示多樣的形態特徵。儘管如此,一個典型範例會呈現具細線條的網狀型態 (reticular pattern),偶爾伴有周邊的點 (dots) 與團塊 (clods)。雖然型態呈對稱排列,但色彩斑駁可能很顯著。發育不良痣最常見的特徵為中央色素沉著加深與周邊均勻的褐色。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
家族性皮膚黑色素瘤（發育不良痣症候群）以體染色體顯性 (autosomal dominant) 並具不完全外顯率 (incomplete penetrance) 遺傳。它在約 40% 的家族中與位於 9p21–22 的 CDKN2A 基因突變相關。CDKN2A 編碼腫瘤抑制基因產物 p14ARF 與 p16INK4a。近期在 7q21.3 上鑑定出一個新的非典型痣易感基因,內含候選基因 CDK6。在散發性發育不良痣中已證實 p16INK4a 與 p53 基因的雜合性缺失 (loss of heterozygosity)。一個與失活性生殖系 BAP1 突變 (inactivating germline BAP1 mutation) 相關的發育不良痣症候群,曾在一名先證者 (proband) 及其兒子身上被報告。亦即,在此新的家系中,父親發展出多發性發育不良痣、BAP 缺失型腫瘤,以及常規的表淺擴散型黑色素瘤 (superficial spreading melanomas)。
發育不良痣,無論為家族性或散發性,皆呈現相同的組織學特徵。這些變化可分為結構性 (architectural)、細胞學 (cytological) 與宿主反應 (host responses)。發育不良痣依定義應顯示黑色素細胞增生性變化,後者呈現尚未達原位黑色素瘤 (melanoma in situ) 程度的細胞學非典型 (cytological atypia,即發育不良 dysplasia)。然而,有些作者在缺乏細胞學非典型的情況下,僅依結構性變化即診斷發育不良痣;但他們屬少數。此種作法並不可取,應予以勸阻,因為它將良性痣與發育不良痣之間的區別模糊到使此概念變得有些無意義的程度!
近期一項研究顯示,輕度至中度發育不良 (mild to moderate dysplasia) 的不完全切除發育不良痣,其臨床復發率偏低,為 3.6%。然而,對於具嚴重非典型 (severe atypia) 的發育不良痣,建議保留 5-mm 的無腫瘤切緣。儘管如此,近期一項對不完全切除且具嚴重非典型的發育不良痣進行長期追蹤（中位數 11.9 年）的研究,並未在先前手術部位偵測到任何黑色素瘤發展,提示對先前已完全切除且具嚴重非典型的發育不良痣再次切除可能並非必要。
臨床上非典型的黑色素細胞痣 (melanocytic nevi) 之發展,常呈爆發性 (eruptive) 型態,曾於化學治療、以 vemurafenib 與 nilotinib 治療、為助曬而投予黑色素促進胜肽 (melanotropic peptides) 之後被報告,但也見於第一型肌強直性失養症 (myotonic dystrophy type I) 患者。
發育不良痣可為交界型 (junctional) 或複合型 (compound)。在複合型病灶中,表皮成分常延伸超出真皮痣細胞的側緣。這有時被稱為「肩部 (shoulder)」現象（圖 25.180 與 25.181）。
發育不良痣的特徵為雀斑樣增生 (lentiginous hyperplasia)。表皮——通常厚度正常,雖然有時可能略呈棘層肥厚 (acanthotic)——典型上顯示表皮突 (rete ridges) 明顯延長。表皮突的消失 (effacement) 與覆蓋於黑色素細胞增生之上的表皮變薄(例如表皮的消耗,consumption of the epidermis),為發育不良痣中一般不會見到的特徵,且提示黑色素瘤。痣細胞沿表皮基底層單個分布（雀斑樣增生 lentiginous hyperplasia）並也呈巢狀分布（圖 25.182–25.184）。後者在形狀與分布上皆不規則,且不像良性痣特徵那般局限於表皮突的頂端。因此它們可能出現於表皮突的側面或真皮乳頭的頂端。相鄰痣巢之間的橋接 (bridging) 是常見的表現
（圖 25.185）。偶爾,梭形細胞巢 (spindle cell nests) 可能呈擴張性,壓迫真皮乳頭,而造成與 Reed 梭形細胞痣 (spindle cell nevus of Reed) 表面上相似。
細胞學非典型的特徵為核增大、核膜不規則、明顯的核仁、核與細胞質的多形性 (pleomorphism),以及程度不一的深染 (hyperchromatism)。產生橄欖綠色澤的塵狀色素沉著 (dusty pigmentation) 為其特徵性表現（圖 25.186）。非典型黑色素細胞可能單個或以小群出現,並因明顯的固定回縮假象 (fixation retraction artifact) 而特徵性地看似坐落於一個腔隙 (lacuna) 之中。典型上,在任何單一的痣中皆存在正常與非典型痣細胞的混合,亦即細胞學非典型是隨機的。融合性
圖 25-172:具深穿透生長型態的黑色素瘤 (melanoma with deep penetrating growth pattern):無成熟化 (maturation) 的證據。
Fig. 25.172 Melanoma with deep penetrating growth pattern: there is no evidence of maturation.
圖 25-173:具深穿透生長型態的黑色素瘤:病灶各層皆有有絲分裂 (mitoses),包括異常型式。
Fig. 25.173 Melanoma with deep penetrating growth pattern: mitoses including abnormal forms were present at all levels of the lesion.
圖 25-174:發育不良痣症候群 (dysplastic nevus syndrome):常存在眾多非典型痣。注意其大尺寸與不規則邊緣。承蒙已故 N.P. Smith 醫師惠賜（英國倫敦皮膚科研究所,the Institute of Dermatology, London, UK）。
Fig. 25.174 Dysplastic nevus syndrome: numerous atypical nevi are commonly present. Note the large size and irregular borders. By courtesy of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 25-175:發育不良痣症候群:背部同樣受累。承蒙已故 N.P. Smith 醫師惠賜（英國倫敦皮膚科研究所）。
Fig. 25.175 Dysplastic nevus syndrome: the back was similarly involved. By courtesy of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 25-176:發育不良痣 (dysplastic nevus):痣常大於 6 mm 直徑。邊緣典型上不規則。取自已故 N.P. Smith 醫師收藏（英國倫敦皮膚科研究所）。
Fig. 25.176 Dysplastic nevus: nevi are often greater than 6 mm in diameter. Borders are typically irregular. From the collection of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 25-177:發育不良痣:此不規則病灶有多變的色素沉著。取自已故 N.P. Smith 醫師收藏（英國倫敦皮膚科研究所）。
Fig. 25.177 Dysplastic nevus: there is variable pigmentation in this irregular lesion. From the collection of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 25-178:發育不良痣中發生的黑色素瘤 (melanoma arising in a dysplastic nevus):注意此重度色素沉著的結節。邊緣高度不規則。承蒙 J. Newton Bishop 醫師惠賜（英國里茲 St James’s University Hospital）。
Fig. 25.178 Melanoma arising in a dysplastic nevus: note the heavily pigmented nodule. The border is highly irregular. By courtesy of J. Newton Bishop, MD, St James’s University Hospital, Leeds, UK.
圖 25-179:發育不良痣症候群:有眾多大型、不規則的痣。疤痕標示先前切除黑色素瘤的部位。承蒙 R. Mackie 醫師惠賜（英國格拉斯哥大學）。
Fig. 25.179 Dysplastic nevus syndrome: there are numerous large, irregular nevi. The scar marks the site of a previously excised melanoma. By courtesy of R. Mackie, MD, University of Glasgow, UK.
圖 25-180:發育不良痣:複合型病灶,兩側皆有發育良好的肩部 (shoulder)。
Fig. 25.180 Dysplastic nevus: compound lesion with a well-developed shoulder on either side.
圖 25-181:發育不良痣:中倍視野顯示發育不良痣的典型結構特徵。表皮突延長,交界巢隨機分布,肩部清晰可見。
Fig. 25.181 Dysplastic nevus: medium-power view showing the typical architectural features of a dysplastic nevus. The rete ridges are elongated, junctional nests are randomly distributed, and the shoulder is clearly seen.
圖 25-182:發育不良痣:圖 25.181 所示痣的高倍視野。注意雀斑樣生長型態,以及交界巢沿表皮突側面與真皮乳頭頂端上方的異常位置。
Fig. 25.182 Dysplastic nevus: high-power view of the nevus shown in Fig. 25.181. Note the lentiginous growth pattern and the abnormal location of the junctional nests along the sides of the rete and over the tips of the dermal papillae.
圖 25-183:發育不良痣:細胞核深染、呈梭形,並被回縮假象 (retraction artifact) 所環繞。
Fig. 25.183 Dysplastic nevus: the nuclei are hyperchromatic, spindled, and surrounded by a retraction artifact.
圖 25-184:發育不良痣:除巢狀外,單個細胞沿表皮突側面分散分布。
Fig. 25.184 Dysplastic nevus: in addition to nests, single cells are dispersed along the sides of the rete ridges.
圖 25-185:發育不良痣:相鄰表皮突間黑色素細胞巢的橋接 (bridging) 是常見的發現。
Fig. 25.185 Dysplastic nevus: bridging of melanocytic nests between adjacent rete is a common finding.
圖 25-186:發育不良痣:塵狀色素沉著常使痣細胞產生橄欖綠色澤。
Fig. 25.186 Dysplastic nevus: dusty pigmentation often gives rise to an olive green coloration of the nevus cells.
圖 25-188:發育不良痣,中度細胞學非典型 (moderate cytological atypia):核大小不一。有些較鄰近角質細胞 (keratinocytes) 的核更大。注意有絲分裂。
Fig. 25.188 Dysplastic nevus, moderate cytological atypia: the nuclei are variable in size. Some are larger than those of the adjacent keratinocytes. Note the mitosis.
圖 25-189:發育不良痣,重度細胞學非典型 (severe cytological atypia):部分核可達角質細胞核的兩倍大。核仁明顯。
Fig. 25.189 Dysplastic nevus, severe cytological atypia: some of the nuclei are up to twice the size of keratinocyte nuclei. Nucleoli are prominent.
圖 25-190:發育不良痣,重度細胞學非典型:注意核深染。
Fig. 25.190 Dysplastic nevus, severe cytological atypia: note the nuclear hyperchromatism.
圖 25-192:發育不良痣中發生的黑色素瘤:病灶中央的特寫視野。
Fig. 25.192 Melanoma arising in a dysplastic nevus: close-up view of the center of the lesion.
圖 25-193:發育不良痣中發生的黑色素瘤:鄰近表皮顯示交界型發育不良病灶。細胞學非典型為輕度。該患者有長期的發育不良痣病史,其後發展出結節。
Fig. 25.193 Melanoma arising in a dysplastic nevus: the adjacent epidermis shows a junctional dysplastic lesion. Cytological atypia is mild. The patient has a long history of a dysplastic nevus that subsequently developed a nodule.
圖 25-195:發育不良痣:注意板層狀纖維增生 (lamellar fibroplasia)。
Fig. 25.195 Dysplastic nevus: note the lamellar fibroplasia.
圖 25-196:發育不良痣:此範例中,載有色素的巨噬細胞 (pigment-laden macrophages) 顯著可見。
Fig. 25.196 Dysplastic nevus: in this example, pigment-laden macrophages are conspicuous.
表 25-1:發育不良黑色素細胞痣 (dysplastic melanocytic nevi, DMN) 之分類。
Table 25.1 Classification of dysplastic melanocytic nevi (DMN)
表 25.1 發育不良黑色素細胞痣 (DMN) 之分類
- 遺傳性黑色素瘤 (Hereditary melanoma)
a. 具 DMN 表現型* 且至少有一位罹患黑色素瘤之血親的個體 (D1)
b. 具 DMN 表現型且至少有兩位罹患黑色素瘤之血親的個體 (D2) - 家族性 DMN (Familial DMN)
具血親有 DMN 表現型但無黑色素瘤之個體 - 個人黑色素瘤病史 (Personal history of melanoma)
同時具 DMN 表現型與個人黑色素瘤病史之個體 - 散發性 DMN (Sporadic DMN)
具 DMN 表現型但無個人或家族黑色素瘤病史、亦無 DMN 家族史之個體
*此表現型的最低標準尚未量化。經典表現為典型痣與臨床非典型痣兩者數目皆增加。經許可重製自 Elder, D.E. et al (1982) American Journal of Dermatopathology, 4, 455–460。