Keratoacanthoma

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定義與概念爭議

角化棘皮瘤（keratoacanthoma，molluscum sebaceum）為快速生長的皮膚腫瘤，主要發生於身體暴露面。
一般認為源於毛囊漏斗部 (follicular infundibular)，嚴格說非表皮腫瘤，但因組織學與鱗狀細胞癌相似而納入本節。
命名與性質爭議甚多：曾被描述為良性腫瘤、偽惡性、退化性惡性，以及鱗狀細胞癌變異型。有案例記載持續性、復發、神經周圍浸潤、血管侵犯及轉移擴散。
雖多數視為鱗狀細胞癌變異型，此觀點仍具爭議、未被普遍接受。

臨床特徵與亞型 (Clinical features)

最常見為孤立型角化棘皮瘤 (solitary keratoacanthoma)，主要見於白皮膚人種，亞洲人與非裔加勒比人罕受影響。
通常與過度 UVB 暴露相關，好發於日光受損皮膚，尤其臉部、前臂、腕及手背。
性別差異：男性多於女性 (2–3 : 1)，發生率隨年齡增加，多數病人為第六或第七個十年；兒童罕見。典型鱗狀細胞癌發生率至少為角化棘皮瘤的三倍。
孤立型表現為平滑半球形丘疹，數週內迅速增大為 1- 至 2-cm 直徑、離散、圓或卵圓、常為肉色的臍狀結節，中央有角質充填火山口。色素沉著極罕。直徑大於 3 cm 者有時稱巨大角化棘皮瘤 (giant keratoacanthoma)。
通常隨後消退，腫瘤吸收、角質栓脫落，留下凹陷、色素減退疤痕。典型角化棘皮瘤壽命為 4–6 個月。手術介入後復發可見於高達 8% 的病人。
其他亞型：
- Agglomerate keratoacanthoma：數個病灶融合成單一大斑塊，可持續達 6 個月後退化。
- Keratoacanthoma centrifugum marginatum（多結節型）：極罕見，以明顯周邊擴張為特徵，病灶可達直徑 20 cm；中央隨腫瘤擴張而癒合，消退常較久（6–12 個月）。部分宜視為低惡性度鱗狀細胞癌。
- Subungual keratoacanthoma（甲下型）：源於甲基質而非毛囊漏斗部，行為較破壞性，多侵犯拇指與食指，呈疼痛、腫脹、紅斑，可似慢性甲溝炎；放射學示特徵性杯狀溶骨無骨膜反應；curettage 反應良好，復發率僅 14%。與 incontinentia pigmenti 的甲下腫瘤相同。
大量角化棘皮瘤的罕見症候群：
- Fergusson-Smith syndrome（家族性原發自癒性皮膚鱗狀上皮瘤）：autosomal dominant，男性為女性三倍，常於兒童或成年早期發多發復發腫瘤。
- Grzybowski syndrome（疹發型）：發大量（數百至數千）1–5 mm 毛囊性丘疹，性別發生率相等，常瘙癢有時疼痛，ectropion 為苦惱併發症。長期追蹤未見轉移潛能。
- Witten and Zak syndrome（混合型）：合併上述兩型特徵。
疹發型病灶亦可發生於免疫抑制者；疹發性角化棘皮瘤與 pembrolizumab、laser resurfacing、植皮、光動力治療、leflunomide、刺青、ruxolitinib、quizartinib、imiquimod 及 sorafenib 有關，但這些與 Grzybowski 型無關。
孤立型角化棘皮瘤無證據顯示與內臟惡性腫瘤增加相關。
角化棘皮瘤可罕見發生於既存皮脂腺痣內或為 Muir-Torre syndrome 的表現。

致病機轉 (Pathogenesis)

可於多種實驗動物以煤焦油衍生物塗抹皮膚誘發；人類對應者見於長期接觸瀝青與焦油者，近期偶見於接受煤焦油製劑治療乾癬者。
為克隆性 (clonal)，已辨識多種染色體異常，含 trisomy 7，1p、8q、9q 之增益，3p、9p、19p、19q 之缺失，及 2、8 號染色體易位；已注意到 RAS 突變 (HRAS 與 NRAS)，部分病灶有微衛星不穩定。
多數腫瘤似為 UVB 媒介，多發生於日曬皮膚且常見光化損傷徵象。xeroderma pigmentosum 及慢性免疫抑制者（尤其腎移植後）發生率升高。
多數病灶 HPV DNA 陰性，少數可測得（types 5, 9, 10, 14, 16, 19, 20, 21, 25, 37, 38, 49, 80 等）；免疫抑制者較免疫健全者更常測得 HPV。

組織學特徵 (Histologic features)

準確診斷完全仰賴足夠的臨床病史；缺乏病史或僅有組織碎片時極不宜下此診斷。
組織診斷仰賴辨識典型火山口狀 (crateriform) 結構，須行貫穿病灶中心的切除或深部切開活檢。成熟腫瘤對稱，具外生與內生成分，由常為大型的中央角質栓（有時與擴張毛囊漏斗部連續）伴顯著鱗狀上皮增生組成，病灶兩側表皮隆起成良好的衣領狀 (collarette)。
典型者以高分化、常淡染、嗜伊紅、玻璃樣細胞質、顯著傾向角化為特徵；細胞質內肝醣常豐富。可見壞死，常有含嗜中性球的微膿瘍。被陷入的彈性纖維（尤伴明顯日光彈性變性時）據稱具特徵性。
有絲分裂雖可明顯，但幾乎一律正常，主要見於腫瘤小葉周邊的增生上皮。生長極少超過汗腺深度，常伴血管性間質，常被淋巴球、組織球、漿細胞、嗜中性球及不等數目嗜伊紅球浸潤。
隨病灶老化與退化，角質栓喪失，增生上皮趨於變平，留下略呈乳頭狀的基底伴底層慢性發炎與纖維化；浸潤有時呈苔癬樣分布，主要由可能參與病灶退化的細胞毒性 T 細胞組成。退化常伴對釋出角質的異物巨細胞反應。退化機轉不確定，凋亡 (apoptosis) 可能特別重要。
keratin 與 filaggrin 表現分析指向外毛根鞘 (outer root sheath) 分化。
罕由典型角化棘皮瘤產生經典鱗狀細胞癌，見於老年人。

鑑別診斷 (Differential diagnosis)

與鱗狀細胞癌有顯著相似，偶在臨床、甚至組織學上都無法區別。
流式細胞術增殖指數與 S-phase fractions 無法區別兩者；基質金屬蛋白酶、E-cadherin、catenins、syndecan-1 等亦僅見細微差異。VCAM 與 ICAM 表現可能有些區別價值。bcl-xL、TP53、COX-2 表現及端粒酶活性等資料顯示有顯著差異。此等皆僅為相對指引，區別需審慎觀察與臨床對照。
通常臨床病史與組織病理可作診斷並預測無虞結局；若對生物行為有任何疑慮，建議如鱗狀細胞癌般完整手術切除。

圖 24-177：角化棘皮瘤：(A) 鼻部典型圓頂狀病灶（常受侵犯部位）；(B) 此例中央火山口特別發達。