臨床特徵 (Clinical features)
- 甲器黑色素瘤 (nail apparatus melanoma)，又稱甲下黑色素瘤 (subungual melanoma)，罕見，在英國僅佔所有皮膚黑色素瘤的 1.4to2.8%。
- 發生率在非裔美國人 (15–20%) 及日本人 (up to 23%) 較高；但實際發生率各族群相同，因有色人種非肢端皮膚黑色素瘤較少，故甲下病灶比例較高。
- 預後不佳，主因診斷延遲。一研究發現 52% 病例曾被首位接診醫師誤診，導致中位 18 個月的診斷延遲。
黑色素瘤與甲色素縱帶
- 黑色素瘤佔成人單指甲色素縱帶的 6%；兒童極罕見，僅約 14 例報告。
- 44 例甲下黑色素瘤系列中，30% 表現為甲色素縱帶 (longitudinal melanonychia)，36% 為全甲黑色素沉著 (total melanonychia)，5% 為腫瘤伴殘餘甲色素縱帶，即約 70% 甲黑色素瘤起始於甲色素縱帶。
- 對 60 歲以上單指出現的甲色素縱帶須特別警覺，尤其位於拇指或大腳趾。
ABCDE 規則
- 皮膚黑色素瘤的 ABCDE 規則亦適用於縱向色帶：不對稱 (Asymmetrical)、邊界模糊 (Blurred borders)、顏色不均 (heterogeneous Color)、直徑大於 6 mm (Diameter)、病灶演變 (Evolving) 時黑色素瘤機率高。
- 甲周色素沉著 (Hutchinson sign) 或甲板營養不良亦為線索。已有人提出 ABCDEF 規則，F 含發育不良痣或黑色素瘤的家族或個人史。
- 皮膚鏡下黑色素瘤所致甲色素縱帶呈棕色背景與不規則棕色縱線且平行性中斷；色帶涉及超過三分之二甲板、灰或黑色伴不規則棕色色素、顆粒狀色素、甲營養不良、點與球狀物亦提示黑色素瘤。
- 晚期可見甲下腫塊、甲脫落與甲床潰瘍。
無色素性黑色素瘤 (Amelanotic melanoma)
- 佔甲器病灶的 20to30%，相較其他皮膚黑色素瘤低於 7%。
- 常表現為慢性甲溝炎、惰性肉芽腫性潰瘍、疣狀角化腫瘤或化膿性肉芽腫樣病灶；臨床誤診特別常見。
- 已描述 4 例原位無色素性黑色素瘤：3 例呈苔癬樣甲改變，1 例呈紅甲 (erythronychia)。
致病機轉與病理特徵
- 甲下黑色素瘤與紫外線過度暴露無可證實的關聯；外傷雖常被報告，其在致病中的角色尚未確立。
原位黑色素瘤 (In situ melanoma)
- 通常起於甲母質，可延伸至 PNF 腹側或甲床；特徵為基底細胞層黑色素細胞數目增加。
- 一 2008 年研究中，黑色素細胞平均數為每 1 mm 上皮-基質交界 58.9 個（range, 39–136），相較良性黑色素細胞增生為 15.3（range, 5–31）。
- 多數視野中單個黑色素細胞多於巢，但常見罕見小巢；核異型明顯，Pagetoid 擴散亦明顯。早期病灶異型常為局灶且中度。
侵襲性黑色素瘤 (Invasive melanoma)
- 特徵為異型黑色素細胞浸潤真皮。即使原位黑色素瘤起於甲母質，真皮侵犯傾向先發生於甲床真皮。
- 常診斷為肢端雀斑樣 (acral lentiginous) 變異，但許多病例與表淺擴散型黑色素瘤特徵重疊。薄病灶常見明顯棘層肥厚、網脊延長與異型黑色素細胞的雀斑樣增生。
- 黑色素細胞兼具梭形與上皮樣，部分具長的色素性樹突。
Hutchinson sign
- 對應甲黑色素瘤向甲周組織（PNF、甲下皮、指腹或側甲褶）的側向延伸，依定義為惡性。
- 雖然從甲周皮膚取檢方便，但不明智，因組織學表現可能假性令人放心。
分期與預後
- 甲器黑色素瘤的組織發生型、Clark level 與 Breslow thickness 評估較皮膚病灶困難，因切片常為部分且甲解剖獨特。
- 建議延伸至骨膜或侵犯下方骨者歸為 Clark level V。
- 簡化的 Breslow thickness ≤ 2.5 或 > 2.5 mm 分類產生不同存活曲線。
- 一英國 105 例系列中，平均 Breslow thickness 為 4.8 mm；5 年存活率 Breslow ≤ 2.5 mm 者為 88%，> 2.5 mm 者為 40%。
- 不良預後相關因素：診斷時高齡、真皮有絲分裂數高、腫瘤相關潰瘍、無色素性腫瘤、疾病分期較高。
- 一 2007 年澳洲回溯研究中，9% 為原位肢端雀斑樣黑色素瘤；侵襲性最常見組織發生亞型為肢端雀斑樣 (67%)，其次結節型 (25%) 與促結締組織增生型 (7%)；79% 為 Clark level IV 或 V；中位 Breslow thickness 3.2 mm；中位有絲分裂率 3 per mm2；33% 有腫瘤潰瘍。AJCC 分期為最顯著存活預測因子。
- 前哨淋巴結切片報告陽性率為 17to24%。
- 已報告 15 例伴骨軟骨分化的黑色素瘤（化生性黑色素瘤），其中 53% 為甲下黑色素瘤。
免疫組化 (Immunohistochemistry)
- 原位病灶中 HMB-45 為偵測甲器黑色素細胞的最佳方法；S100 protein 僅弱陽性甚至陰性。
- 處理上皮內黑色素細胞時，HMB-45 敏感度優於 Mart-1 (Melan A)，S100 protein 價值最低。
- 但侵襲性甲下黑色素瘤中，S100 protein 最敏感，並為促結締組織增生型黑色素瘤及軟骨樣分化灶中唯一陽性標記。
- 核標記如 microphthalmia transcription factor 與 Sox-10 可更精確定量黑色素細胞。
遺傳學 (Genetics)
- 肢端黑色素瘤中 BRAF 突變僅佔 15%；野生型 KIT 的活化突變或擴增見於 15to40%；約 15% 有 NRAS 突變。
- 特徵為全基因組高頻率基因擴增，早期即出現。
- FISH 分析 7 例甲黑色素瘤顯示多項異常，包括 RREB1、CCND1、MYC 增益；CDKN2A 缺失較少見。
鑑別診斷 (Differential diagnosis)
- 甲切片診斷常困難，因組織片常極小；甲器黑色素瘤罕見，少有病理科醫師有豐富經驗；早期病灶的絕對診斷標準尚未一致。
- 區分原位黑色素瘤與雀斑的特徵包括：高黑色素細胞密度、黑色素細胞多核化、多灶 Pagetoid 擴散、細胞學異型，及/或中等密度的苔癬樣發炎浸潤。但不應過度解讀局灶 Pagetoid 擴散，因其常見於良性甲病灶。
- 在痣中巢通常多於單個黑色素細胞，原位黑色素瘤則相反。
- 評估小切片時，應始終考慮取樣不具代表性的可能並於報告中明確陳述；臨床適當時應考慮再次切片。
圖 23-39：侵襲性黑色素瘤，此腫瘤表現為全甲黑色素沉著。注意 Hutchinson sign——色素擴散至鄰近皮膚。
圖 23-40：侵襲性黑色素瘤，此例為無色素性。
圖 23-41：原位黑色素瘤，掃描視野顯示甲母質。
圖 23-42：原位黑色素瘤，可見基底及基底上方異型黑色素細胞伴周圍暈。下方視野的擁擠外觀來自切線切片。
圖 23-43：侵襲性黑色素瘤，低倍視野顯示上皮內大的色素性巢。注意下方真皮的淋巴細胞浸潤（有用的診斷線索）與顯著的噬黑色素細胞。
圖 23-44：侵襲性黑色素瘤，侵襲成分的高倍視野顯示梭形細胞與中央有絲分裂象。
圖 23-45：侵襲性黑色素瘤，鄰近上皮可見原位變化。
圖 23-46：化生性黑色素瘤，此例顯示廣泛的惡性骨樣組織。