臨床特徵 (Clinical Features)
- 甲器官黑色素瘤 (nail apparatus melanoma)，又稱甲下黑色素瘤 (subungual melanoma)，相當罕見，在英國僅占所有皮膚黑色素瘤的 1.4% 至 2.8%。其發生率在非裔美國人 (African-Americans) 較高（15–20%），在日本人 (Japanese) 亦較高（高達 23%）。然而其發生率在各種族間其實相同，只是因為非肢端 (nonacral) 皮膚黑色素瘤在膚色較深者較少見，故其甲下病灶所占比例相對較高。Nail melanoma 因常延遲診斷，已知預後不佳。一項研究發現 52% 的病例曾被第一位看診的臨床醫師誤診，導致診斷中位數延遲達 18 個月。
黑色素瘤與縱向黑甲 (Melanoma and longitudinal melanonychia)
- 在成人單指（趾）縱向黑甲 (longitudinal melanonychia) 病例中，有 6% 被觀察到為 melanoma。在兒童則極為罕見，僅約 14 例報告。在一系列 44 例 subungual melanoma 中，30% 表現為 longitudinal melanonychia、36% 表現為全甲黑甲 (total melanonychia)、5% 表現為帶有殘餘 longitudinal melanonychia 的腫瘤，意即約 70% 的 nail melanoma 實際上是以 longitudinal melanonychia 起始。對於 60 歲以上病人單一指（趾）出現的 longitudinal melanonychia，尤其當病灶位於拇指或大腳趾時，應特別小心。在膚色較深的族群中，由 melanoma 所致的 longitudinal melanonychia 可能與其他指甲上的種族性縱向黑甲 (racial longitudinal melanonychia) 同時出現。
- 皮膚黑色素瘤的 ABCDE 法則同樣適用於縱向色素帶。因此，若色素帶為：
- 不對稱 (Asymmetrical)、
- 邊界模糊 (Blurred borders)、
- 顏色不均 (heterogeneous Color)、
- 直徑大於 6 mm (Diameter greater than 6 mm)、
- 且病灶呈演變性 (Evolving)，則為 melanoma 的機率高。甲周色素沉著（Hutchinson sign）或甲板失養 (nail plate dystrophy) 亦是 nail melanoma 的診斷線索 (Fig. 23.39)。亦有人提出針對 subungual melanoma 的 ABCDEF 法則，其中納入了發育不良痣 (dysplastic nevi) 或 melanoma 的家族史或個人史。
- 對因 melanoma 所致的 longitudinal melanonychia 進行皮膚鏡 (dermatoscopic) 檢查，可見背景呈棕色，並有不規則的棕色縱向線條伴平行性破壞 (disruption of parallelism)。色素帶占甲板三分之二以上、呈灰色或黑色並伴不規則棕色色素、顆粒狀色素 (granular pigmentation)、甲失養、點狀 (dots) 與球狀 (globules) 等，亦提示 melanoma。
- 甲下腫塊、指甲脫落、以及甲床潰瘍 (ulceration of the nail bed) 見於較晚期。罕見情況下，nail melanoma 可表現為遠端甲床的棕黑色斑點。
無色素性黑色素瘤 (Amelanotic melanoma)
- 甲器官的無色素性黑色素瘤 (amelanotic melanoma) 占病灶的 20% 至 30%，相較之下其他皮膚黑色素瘤中無色素者不到 7%。它通常表現為慢性甲溝炎 (chronic paronychia)、惰性肉芽腫性潰瘍 (torpid granulomatous ulceration)、疣狀角化性腫瘤 (wartlike keratotic tumor)，或類化膿性肉芽腫 (pyogenic granuloma-like) 的病灶 (Fig. 23.40)。臨床誤診在 amelanotic melanoma 尤其常見。已有四例原位 (in situ) amelanotic melanoma 被描述：三例表現為苔癬樣甲改變 (lichenoid nail alterations)，一例表現為紅甲 (erythronychia)。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and histologic features)
- subungual melanoma 的發生與紫外線過度曝曬之間並無可證實的關聯。雖然這類腫瘤的病人常報告有外傷史，但外傷在致病機轉中的角色尚未被確切確立。
原位黑色素瘤 (In situ melanoma)
- In situ melanoma 通常起源於甲基質 (nail matrix)，並可由此延伸至近端甲褶 (PNF) 的腹側部或甲床 (nail bed)。其特徵為基底細胞層 (basal cell layer) 內黑色素細胞 (melanocytes) 數目增加。在一項 2008 年發表的研究中，黑色素細胞的平均數目為每 1 mm 上皮-間質交界 (epithelial-stromal junction) 58.9 個（範圍 39–136），相較之下良性黑色素細胞增生 (benign melanocytic hyperplasia) 為 15.3 個（範圍 5–31）。由於甲基質黑色素細胞的分布特性，nail apparatus melanoma 也可能起源於基底上層 (suprabasal) 黑色素細胞，非典型黑色素細胞以甲基質上皮下三分之一為主，與稀疏的基底黑色素細胞形成對比。在 in situ melanoma，多數視野中單個黑色素細胞多於巢狀排列 (nests)，但常出現少數小巢。核非典型 (nuclear atypia) 明顯，並有 Paget 樣擴散 (pagetoid spread)（Figs 23.41 與 23.42）。在早期病灶，非典型常為局灶且中等程度，pagetoid spread 亦然。
- 帶有深染細胞核 (hyperchromatic nuclei) 的散在非典型黑色素細胞是診斷線索。在較晚期病灶，可見單個細胞融合 (confluence of single cells)，核非典型更顯著，pagetoid spread 可呈旺盛 (florid)。多數病例診斷為肢端雀斑樣黑色素瘤 (acral lentiginous melanoma)。表皮突 (rete ridges) 的延長通常較手掌與足底類似病灶來得不明顯。黑色素細胞兼具梭形 (spindled) 與上皮樣 (epithelioid)，部分具有長的色素性樹突 (pigmented dendrites)。「腫瘤浸潤性淋巴球 (tumor-infiltrating lymphocytes)」曾被描述為診斷線索，但其他作者未予證實。
Hutchinson sign
- Hutchinson sign 對應於 nail melanoma 向甲周組織（PNF、甲下皮 (hyponychium)、以及指腹或側甲褶 (lateral nail folds)）的側向延伸。依定義即屬惡性。雖然臨床醫師很想由甲周皮膚進行切片，但這並不明智，因為其組織學表現可能呈現假性安心 (falsely reassuring) 的樣貌。在 melanoma 的此側向部分，組織學改變常僅由輕度非典型黑色素細胞增生 (mild atypical melanocytic hyperplasia) 伴少見的黑色素細胞 pagetoid spread 所構成，有時僅顯示表皮色素過度沉著 (epidermal hyperpigmentation)。
侵襲性黑色素瘤 (Invasive melanoma)
- Invasive melanoma 的特徵為非典型黑色素細胞浸潤真皮 (Figs 23.43–23.45)。即使 in situ melanoma 起始於甲基質，真皮侵犯仍傾向先發生於甲床真皮。帶有上皮內成分 (intraepithelial component) 的 subungual melanoma 常被診斷為 acral lentiginous 變異型，但許多病例顯示與表淺擴散型黑色素瘤 (superficial spreading melanoma) 重疊的特徵。確實，在較薄的甲下病灶中，通常可見 acral lentiginous melanoma 典型的明顯棘層肥厚 (marked acanthosis)、表皮突延長，以及非典型黑色素細胞的雀斑樣增生 (lentiginous proliferation)。隨著厚度增加，會發展出交界處 (junctional) 的腫瘤細胞巢，並有個別黑色素細胞的 pagetoid spread，有時也有腫瘤細胞巢。
- 在結節型黑色素瘤 (nodular melanoma)，肉眼表現由大型蕈狀腫塊 (fungating mass) 到相當小而不明顯的病灶皆有。依定義，腫瘤細胞在上皮內的生長不超過相鄰外側三個 rete ridges。
- 在 nail apparatus melanoma，其組織發生類型 (histogenic type)、Clark level 與 Breslow 厚度 (Breslow thickness) 較相對應的皮膚病灶更難評估，因為切片常為部分性 (partial)，且因甲的獨特解剖構造。同樣地，乳頭層與網狀層真皮 (papillary and reticular dermis) 之間交界的準確界定可能有困難。此外，多數病例中甲床與骨膜 (periosteum) 之間並無脂肪組織。因此有人建議將延伸至骨膜或侵犯下方骨頭的 melanoma 歸類為 Clark level V。關於 Breslow 厚度，甲基質與甲床通常無顆粒層 (granular layer)。上皮常呈明顯棘層肥厚，因而對腫瘤厚度造成錯誤的測量。一個將 Breslow 厚度簡單區分為 ≤ 2.5 或 > 2.5 mm 的分類已產生不同的存活曲線。在一個英國 105 例病人的系列中，平均 Breslow 厚度為 4.8 mm。Breslow 厚度 2.5 mm 或以下者 5 年存活率為 88%，大於 2.5 mm 的 melanoma 則為 40%。其他被發現與 subungual melanoma 不良預後相關的臨床病理特徵包括：診斷時年齡較大、真皮有絲分裂 (dermal mitoses) 數目多、腫瘤相關潰瘍 (tumor-associated ulceration)、無色素性腫瘤 (amelanotic tumors)，以及疾病分期較高。在一項 2007 年發表的大型澳洲回溯性研究中，9% 的病例為原位 acral lentiginous melanoma，侵襲性黑色素瘤最常見的組織發生亞型為 acral lentiginous（67%），其次為 nodular（25%）與促結締組織增生型 (desmoplastic)（7%）。多數腫瘤就診時已局部進展，79% 為 Clark level IV 或 V。Breslow 厚度中位數為 3.2 mm。有絲分裂率中位數為每 mm² 3 個，33% 的病例顯示腫瘤潰瘍。在此研究中，診斷時的 AJCC（American Joint Committee on Cancer melanoma staging system，美國癌症聯合委員會黑色素瘤分期系統）分期是存活最顯著的預測因子，凌駕所有其他變項之上。前哨淋巴結切片 (sentinel lymph node biopsy) 據報告在 17% 至 24% 的病人為陽性。
圖 23-39：侵襲性黑色素瘤 (invasive melanoma)：此腫瘤以全甲黑甲 (total melanonychia) 表現。注意 Hutchinson sign — 色素擴散至鄰近皮膚。
Fig. 23.39 Invasive melanoma: this tumor presented with total melanonychia. Note the Hutchinson sign – pigmentation spreading to the adjacent skin.
圖 23-40：侵襲性黑色素瘤 (invasive melanoma)：此例為無色素性 (amelanotic)。由 J. Van Geertruyden 醫師惠贈，Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Belgium。
Fig. 23.40 Invasive melanoma: this example is amelanotic. Courtesy of J. Van Geertruyden, MD, Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Belgium.
圖 23-41：原位黑色素瘤 (in situ melanoma)：低倍掃描視野顯示甲基質 (nail matrix)。
Fig. 23.41 In situ melanoma: scanning view showing nail matrix.
圖 23-42：原位黑色素瘤 (in situ melanoma)：可見位於基底與基底上層、周圍帶有暈圈 (halo) 的非典型黑色素細胞。下方視野的擁擠外觀係源於切面斜切 (tangentional sectioning)。
Fig. 23.42 In situ melanoma: basally and suprabasally located atypical melanocytes with surrounding halo are present. The crowded appearance in the lower field results from tangentional sectioning.
圖 23-43：侵襲性黑色素瘤 (invasive melanoma)：低倍視野顯示上皮內大型色素性細胞巢。注意下方真皮的淋巴球浸潤（一項有用的診斷線索）以及明顯的噬黑色素細胞 (melanophages)。
Fig. 23.43 Invasive melanoma: low-power view showing large pigmented nests within the epithelium. Note the lymphocytic infiltrate in the underlying dermis (a useful diagnostic clue) and the conspicuous melanophages.
圖 23-44：侵襲性黑色素瘤 (invasive melanoma)：侵襲成分的高倍視野，顯示梭形細胞 (spindled cells) 與中央的有絲分裂像 (mitotic figure)。
Fig. 23.44 Invasive melanoma: high-power view of the invasive component showing spindled cells and a central mitotic figure.
圖 23-45：侵襲性黑色素瘤 (invasive melanoma)：鄰近上皮可見明顯的原位 (in situ) 改變。
Fig. 23.45 Invasive melanoma: in situ changes are evident in the adjacent epithelium.
表 23-2：甲器官藍痣 (blue nevus of the nail apparatus)：臨床資料與病理診斷。(A，後天性 acquired；C，先天性 congenital；F，女性 female；M，男性 male)
Table 23.2 Blue nevus of the nail apparatus: clinical data and pathological diagnosis. (A, acquired; C, congenital; F, female; M, male)
- 已有 15 例帶有骨軟骨分化 (osteocartilaginous differentiation) 的黑色素瘤（化生性黑色素瘤 metaplastic melanoma）被報告 (Fig. 23.46)，其中 53% 為 subungual melanomas。
免疫組化 (Immunohistochemistry)
- 關於免疫組化在 nail apparatus melanoma 中角色的已發表資料有限。在一個原位病灶中，HMB-45 已被證實是偵測甲器官黑色素細胞的最佳方法。同樣地，在另一項九例原位 acral lentiginous melanoma（包含四例甲下病灶）的研究中，可見 HMB-45 呈強陽性染色，而 S100 protein 在非典型黑色素細胞中僅弱陽性甚至陰性。
- 依我們對甲黑色素細胞病灶的經驗，免疫組化對早期 melanoma 的診斷以及 acral lentiginous 腫瘤邊緣的判定特別有用。處理上皮內黑色素細胞時，HMB-45 的敏感度優於 Mart-1 (Melan A)。S100 protein 價值最低。然而，在侵襲性 subungual melanoma，S100 protein 最為敏感，並且是 desmoplastic melanoma 病例與軟骨樣分化 (chondroid differentiation) 病灶中唯一陽性的標記。如 microphtalmia transcription factor 與 Sox-10 等核標記 (nuclear markers) 因不會凸顯樹突 (dendrites)，可對黑色素細胞提供更精確的定量，並在判定黑色素細胞於甲基質內的定位上更有幫助。
遺傳學 (Genetics)
- 在肢端黑色素瘤 (acral melanoma)，BRAF 突變僅見於 15% 的病例。野生型 KIT 的活化性突變或擴增 (activating mutations or amplifications) 見於 15% 至 40%，約 15% 有 NRAS 突變。一個獨特的特徵是整個基因組廣泛存在高頻率的基因擴增 (gene amplifications)，且這些擴增在疾病早期即已存在。近期一項對七例 nail melanoma 的螢光原位雜交 (fluorescent in situ hybridization, FISH) 分析顯示多重異常，包括 RREB1、CCND1 與 MYC 的增益 (gain)。CDKN2A 的缺失 (loss) 似乎較不常見。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- melanoma 在甲切片標本中常難以做出確定診斷，因為組織碎片常極微小。此外，nail apparatus melanoma 罕見，少有病理學家在此領域具備豐富經驗。再者，早期病灶診斷的絕對標準尚未達成共識。
- 要將極早期 melanoma 與良性病況區分往往是困難的挑戰。近期已有人提出區分 in situ melanoma 與雀斑 (lentigo) 的標準，但仍需驗證。這些特徵包括：高黑色素細胞密度、黑色素細胞多核化 (melanocyte multinucleation)、多灶性 pagetoid spread、細胞學非典型 (cytological atypia)、和／或存在中等密度的苔癬樣發炎浸潤 (lichenoid inflammatory infiltrate)。然而，同樣重要的是不要過度解讀局灶性 pagetoid spread，因為這在良性甲病灶中常見。在痣 (nevi) 中，巢狀排列通常多於單個黑色素細胞，而 in situ melanoma 則相反。若 melanoma 缺乏上皮內成分，可能需要免疫組化來將 amelanotic melanoma（尤其是 desmoplastic 變異型）與上皮性或間質性腫瘤區分。
- 在評估小切片時，應始終考慮取樣未具代表性 (nonrepresentative sampling) 的可能性，並應在報告中清楚陳述。若臨床上適當，應始終考慮再次切片。
圖 23-46：化生性黑色素瘤 (metaplastic melanoma)：此例顯示廣泛的惡性骨樣組織 (malignant osteoid)。由 Z. Tannous 醫師惠贈，Massachusetts General Hospital, Boston, USA。
Fig. 23.46 Metaplastic melanoma: this example shows extensive malignant osteoid. Courtesy of Z. Tannous, MD, Massachusetts General Hospital, Boston, USA.