疾病定義與分類
- LEOPARD syndrome 為一種罕見的先天性症候群，呈體染色體顯性 (autosomal dominant) 遺傳，表現多變 (variable expression)。
臨床特徵 (Clinical Features)
- 特徵為多發痣樣黑斑病 (lentiginosis)、心電圖傳導異常 (因肥厚性心肌病變)、眼距過寬 (ocular hypertelorism)、肺動脈瓣狹窄 (pulmonary valve stenosis)、生殖器異常 (尤其隱睪 cryptorchidism 與尿道下裂 hypospadias)、生長遲緩 (growth retardation，高達 50% 個體) 與感音神經性聾 (sensorineural deafness)。
- Lentigines 罕可缺如；出現時於出生後 4 或 5 歲後 (first 4 or 5 years) 顯現，至青春期病人可能已發展出數百個病灶。
- Lentigines 好發於上軀幹與頸部，但可發生於皮膚任何處（包括生殖器、手掌、足底）與鞏膜 (sclera)，但不犯其他黏膜面。
- 其他發現：輕度智能不足、主動脈瓣與二尖瓣侵犯、局灶低色素、腋窩雀斑、café-au-lait spots (高達 80% 病人，通常先於 lentigines 出現)、指間蹼、甲營養不良、皮紋、皮膚過度彈性 (hyperelasticity) 與多發性脂囊瘤 (steatocystoma multiplex)。
- 亦曾記載角膜迷芽瘤 (corneal choristomas)、顆粒細胞瘤 (granular cell tumors)、硬斑病 (morphea) 與肢端骨溶解 (acro-osteolysis)；罕見合併 Werner syndrome 與 Chiari malformation。
- 偶有合併血液惡性腫瘤與多發顆粒細胞瘤的報告。
- 已證實 LEOPARD syndrome 與 Noonan syndrome (顏面畸形、先天性心臟缺陷、矮小) 為等位基因疾病 (allelic disorders)。
- 男性罹病似多於女性。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis & Histologic Features)
- 高達 90% (up to 90%) 病人發現位於 chromosome 12q24 的 PTPN11 (tyrosine phosphatase SHP2) 基因突變，與 Noonan syndrome 為同一基因，但 LEOPARD syndrome 為不同突變 (最常見為 T468M 與 Y279C 突變)。
- PTPN11 編碼非受體型蛋白磷酸酶 SHP-2；有提議部分突變與典型 Noonan syndrome 相關，其他突變 (含 Y279C) 則與 Noonan 表型加多發 lentigines 及 café-au-lait spots 相關。
- 此群體染色體顯性症候群現稱為 RASopathies，因由 RAS/RAF/MEK/ERK MAPKs 路徑生殖系突變所致。
- 無 PTPN11 突變者發現 RAF1 基因 missense 突變 (RAF1 編碼活化 MEK1/MEK2 的 serine-threonine kinase)，此突變特別與肥厚性心肌病變相關；少數無 PTPN11 或 RAF1 突變者罕有 BRAF 突變。
- LEOPARD syndrome 的 lentigines 與 café-au-lait spots 組織學與一般者相同；病灶皮膚的角質細胞與黑色素細胞可見巨大黑色素體 (giant melanosomes)；有提議 lentigines 由 SHP2 突變誘導黑色素生成增加並伴 AKT/mTOR 訊息活化所致。
圖 20-45：LEOPARD syndrome，(A) 手背與 (B) 手掌的明顯 lentigines。