LEOPARD 症候群 (LEOPARD syndrome)
可見到代表被捕陷之毛囊結構伴囊狀變化或局部基底樣芽 (focal basaloid buds) 的影像——這種情形常見（見 Fig. 20.41）。27
臨床特徵 (Clinical Features)
LEOPARD syndrome 是一種罕見的先天性症候群，以自體顯性 (autosomal dominant) 方式遺傳，表現度可變 (variable expression)。其特徵為痣樣斑點增生 (lentiginosis)、心電圖傳導異常（因肥厚性心肌病 hypertrophic cardiomyopathy 所致）、眼距過寬 (ocular hypertelorism)、肺動脈瓣狹窄 (pulmonary valve stenosis)、生殖器異常（尤其是隱睪 cryptorchidism 與尿道下裂 hypospadias）、生長遲滯（見於高達 50% 的個體）以及感音神經性耳聾 (sensorineural deafness)（Fig. 20.45）。1–6 痣樣斑點 (lentigines) 罕見地可能闕如。若有出現，會在出生後最初 4 或 5 年之後出現，到青春期時患者可能已長出數百個病灶。7 Lentigines 好發於上軀幹與頸部，但可發生於皮膚任何部位（包括生殖器、手掌與足底）以及鞏膜，但不侵犯其他黏膜表面。其他發現尚包括輕度智能不足 (mild mental retardation)、主動脈瓣與二尖瓣受侵犯、局部色素減少 (focal hypopigmentation)、腋窩雀斑 (axillary freckling)、咖啡牛奶斑 (café-au-lait spots)（見於高達 80% 的患者，且通常先於 lentigines 出現）、指間蹼 (interdigital webs)、甲營養不良 (onychodystrophy)、指紋異常 (dermatoglyphics)、皮膚過度彈性 (hyperelasticity of the skin) 以及多發性脂囊瘤 (steatocystoma multiplex)。3,4–12 角膜迷芽瘤 (corneal choristomas)、顆粒細胞瘤 (granular cell tumors)、局限性硬皮病 (morphea) 以及肢端骨溶解 (acro-osteolysis) 亦曾被記載。5,12,13 罕見的伴隨情形包括 Werner syndrome 與 Chiari malformation。14,15 偶有與血液系統惡性腫瘤 (hematological malignancies) 及多發性顆粒細胞瘤 (multiple granular cell tumors) 伴隨的報告。16–18 已證實 LEOPARD syndrome 與 Noonan syndrome（顏面畸形 facial dysmorphology、先天性心臟缺損及身材矮小）為等位基因疾病 (allelic disorders)。19,20 全身性痣樣斑點增生 (generalized lentiginosis) 曾記載於無其他 LEOPARD syndrome 證據的患者身上，目前尚不清楚這些患者是否屬於本病的疾病譜系一部分。21 男性似乎較女性更易受影響。
組織病理特徵 (Histopathology)
Lentigines 顯示的組織學特徵與一般 lentigines 無法區別。
上皮樣藍痣 (epithelioid blue nevi)（色素性上皮樣黑色素細胞瘤 pigmented epithelioid melanocytomas）位於真皮內，缺乏交界成分 (junctional component)，由上皮樣多角形色素性黑色素細胞 (epithelioid, polygonal pigmented melanocytes) 與散布其間的短梭形色素性黑色素細胞所組成（Fig. 20.43）。整個腫瘤中可見到噬黑色素細胞 (melanophages)。17 細胞學異型性 (cytological atypia) 輕微，有絲分裂相 (mitotic figures) 罕見。這些腫瘤與發生於偶發 (sporadic) 情境者完全相同。如前所述，這些增生已被歸類於所謂的 pigmented epithelioid melanocytoma 譜系之中，此一名詞包含色素合成性黑色素瘤 (pigment synthetizing melanoma)（動物型黑色素瘤 animal-type melanoma），這是一種偶發性發生、被視為具低度惡性潛能 (low-grade malignant potential) 的病灶。34 在其中部分病灶中發現有蛋白激酶 A 調節亞單位 alpha 型 (protein kinase A regulatory subunit type alpha) 表現喪失，以及 PRKAR1A 與 PRKCA 基因的反覆性改變 (recurrent alterations)，但在其他黑色素細胞性腫瘤中則未見。50,51
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis / Molecular)
已在高達 90% 的 LEOPARD syndrome 患者中發現位於染色體 12q24 的 PTPN11（酪胺酸磷酸酶 tyrosine phosphatase SHP2）基因突變，20–22 此基因與在 Noonan syndrome 患者中所辨識者相同。然而，在 LEOPARD syndrome 中，於 PTPN11 基因內發現的是不同的突變（最常見者為 T468M 與 Y279C 突變）。22–24 PTPN11 是編碼非受體型蛋白磷酸酶 (nonreceptor-type protein phosphatase) SHP-2 的基因。已有人提出，某些 PTPN11 突變與典型的 Noonan syndrome 相關，而其他突變（包括 Y279C 突變）則與 Noonan syndrome 表現型加上多發性 lentigines 與 café-au-lait spots 相關。22 此群自體顯性症候群現被稱為 RASopathies，因其乃由 RAS/RAF/MEK/ERK 促分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases, MAPKs) 路徑的生殖系突變 (germline mutations) 所引起。25 PTPN11 突變可引起表皮生長因子誘發的 phosphoinositide 3-kinase/AKT/glycogen synthase kinase 3beta 訊息傳遞，這在本症候群的致病機轉中可能具重要性。26 在無 PTPN11 突變的患者中發現有 RAF1 基因的錯義突變 (missense mutations)。27 RAF1 基因編碼一種絲胺酸-蘇胺酸激酶 (serine-threonine kinase)，可活化 MEK1 與 MEK2（促分裂原活化蛋白激酶）。此突變特別與肥厚性心肌病 (hypertrophic cardiomyopathy) 相關。在少數病例中，並無 PTPN11 或 RAF1 的突變。BRAF 突變亦曾罕見地被描述。28
LEOPARD syndrome 中的 lentigines 與 café-au-lait spots 在組織學上與一般的 lentigines 及 café-au-lait spots 完全相同。在病灶皮膚的角質細胞 (keratinocytes) 與黑色素細胞 (melanocytes) 中可見到巨大黑色素體 (giant melanosomes)。29 已有人提出，這些 lentigines 是由 SPH2 突變所誘發之黑色素生成 (melanin production) 增加所致，並有 AKT/mTOR 訊息傳遞活化之貢獻。29
圖 20-41：皮膚血管黏液瘤 (cutaneous angiomyxoma)：真皮內細胞稀少的血管黏液瘤，伴有囊狀擴張的毛囊結構 (cystically dilated follicular structure)。
Fig. 20.41 Cutaneous angiomyxoma: dermal poorly cellular angiomyxoma with cystically dilated follicular structure.
圖 20-43：上皮樣藍痣 (epithelioid blue nevus)（色素性上皮樣黑色素細胞瘤 pigmented epithelioid melanocytoma）：深度色素化的上皮樣黑色素細胞 (deeply pigmented epithelioid melanocytes)。
Fig. 20.43 Epithelioid blue nevus (pigmented epithelioid melanocytoma): deeply pigmented epithelioid melanocytes.
圖 20-45：LEOPARD syndrome：(A) 手背與 (B) 手掌上明顯的痣樣斑點 (lentigines)。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
Fig. 20.45 LEOPARD syndrome: prominent lentigines on (A) the dorsum and (B) the palms of the hands. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 20-46：發炎後色素沉著 (postinflammatory hyperpigmentation)：因美容目的塗抹 henna 後出現明顯的色素沉著。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
Fig. 20.46 Postinflammatory hyperpigmentation: prominent hyperpigmentation after the application of henna for cosmetic purposes. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 20-47：發炎後色素沉著 (postinflammatory hyperpigmentation)：扁平苔癬 (lichen planus) 緩解後出現顯著的色素沉著。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
Fig. 20.47 Postinflammatory hyperpigmentation: marked hyperpigmentation after resolution of lichen planus. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.