Systemic sclerosis

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疾病定義與分類

進行性全身性硬化症 (progressive systemic sclerosis) 包含兩大變異：
- 較嚴重的瀰漫型 (diffuse)：廣泛皮膚病灶位於 metacarpo- 與 metatarsophalangeal 關節近端，加上內臟（腎、肺、心、食道、腸道）侵犯；常見 anti-Scl-70（anti-DNA topoisomerase）與 RNA polymerase III 抗體，預後一般不佳。
- 局限型 (limited)：周邊皮膚硬化、缺乏嚴重全身疾病（食道侵犯、小腸吸收不良、肺高壓除外），預後較佳；與 anticentromere antibody 相關。
局限型含 CREST 症候群（calcinosis、Raynaud phenomenon、esophageal dysfunction、sclerodactyly、telangiectasis）。
估計發生率約每年每百萬人口 20 新例；女性優勢 (3–4:1)，多於第四、五、六十年發病。Juvenile systemic sclerosis 約佔病人 3%。

局限型：手部早期水腫（非凹陷性、雙側對稱）、香腸狀手指，後續皮膚增厚緊繃、手指漸尖、末端指骨吸收；皮膚呈光亮、平滑、蠟樣外觀。進展可有 beaked nose、唇變薄、口周溝紋與張口受限。
血管變化：周邊壞疽、手指自截、Raynaud phenomenon（限局型與瀰漫型皆常見）。診斷特徵為甲褶微血管喪失與殘餘微血管擴張。
CREST：telangiectases 常達數百個，影響手指、手、臉、舌與黏膜。
全身性硬化症整體死亡率高，5 年存活率 34% 到 73%；皮膚增厚改善與存活改善相關。
色素過度沉著（褐至古銅色）伴局部色素減退，呈「salt and pepper」外觀。

肺：interstitial pneumonitis（最常見死因）、bronchiolitis（約 13% 到 25% 病人，多無症狀）、pulmonary hypertension（limited 型較常見）。Dyspnea 為近 60% 瀰漫型病人特徵。
心：多數病人有亞臨床心臟侵犯；屍檢系列中超過 50% 有心包炎與積液；心肌纖維化見於高達 70% 屍檢病人。
腎：‘scleroderma renal crisis’ 約見於 10% 病人，高死亡率；ACE inhibitors 顯著降低死亡率。Anti-RNA polymerase III 抗體見於約三分之一的「scleroderma renal crisis」病人。
胃腸：臨床相關病灶見於高達 50% 病人；食道侵犯、逆流、狹窄、Barrett esophagus。
鈣質沉著症 (calcinosis cutis) 為 dystrophic 型，因 hydroxyapatite 結晶沉積；phalangeal 再吸收合併 calcinosis cutis 據稱為全身性硬化症的特徵性表現。

病因與精確機轉未明；核心為血管內皮細胞損傷及其後果，與膠原合成異常。
多種細胞激素涉入：TGF-β 與 IL-4 增加纖維母細胞增生與膠原合成；IL-17、IL-6、IL-13 等促纖維化與血管異常。
纖維化由 type I、III、V、VI 膠原沉積造成，伴過量 fibronectin；type VII 膠原也增加；早期病灶亦含過量 glycosaminoglycans（dermatan sulfate、chondroitin 4- 與 6-sulfate）。

Anticentromere antibody：幾乎對全身性硬化症具特異性，尤其 limited 型；通常見於較輕、預後較佳病人。
Scl-70 (anti-DNA topoisomerase)：見於 20% 到 60% 病人，尤其 diffuse 型；高度特異，與嚴重全身侵犯（肺間質纖維化）及不良預後相關。
抗核仁型 (nucleolar) 抗體見於 7% 到 46% 病人，非特異；反應對象包括 U3-RNP (fibrillarin)、RNA polymerase I、Th ribonucleoprotein、PM-Scl（見 Table 17.10）。

ARA 主要標準為近端硬皮 (proximal scleroderma)（敏感度 91%、特異度超過 90%）；次要標準：sclerodactyly、指尖點狀凹陷瘢痕/末端指墊組織喪失、雙側基底肺纖維化。主要或兩項次要標準有 97% 敏感度、98% 特異度。
2013 ACR/EULAR 分類採計分制，總分 ≥ 9 分診斷為確定全身性硬化症；手指增厚延伸至 metacarpophalangeal 關節近端即為充分標準（9 分）。新標準敏感度 98.3%（vs. 1980 年標準 88.3%）。

主要特徵為纖維化（scarring）。早期水腫期與 scleredema of Buschke 難以區分。
真皮因寬大、延長、腫脹的膠原束增厚，常與表皮平行；纖維邊界不清呈均質外觀；纖維化常侵犯皮下，故脂肪細胞被併入真皮。汗腺等附屬器萎縮。
血管（尤其指動脈）內皮腫脹、內膜增厚、中膜肥厚，後可玻璃樣化；動脈呈明顯內膜增厚（‘onion skinning’）。
早期病灶有淋巴球、組織球與少數漿細胞的慢性發炎浸潤，T-helper 細胞為主。
通常無法以組織學區分 localized scleroderma (morphea) 與全身性硬化症，但局部型表皮通常正常、血管變化較輕、發炎浸潤常較重且影響網狀真皮。

圖 17-82：全身性硬化症：早期顯示特徵性腫脹、香腸狀手指。