定義與分類
- 冷球蛋白血症（Cryoglobulinemia）：cryoglobulins 為在低溫 (4°C) 沉澱、加溫後再溶解之免疫球蛋白；濃度愈高，沉澱所需溫度愈高（對 plasmapheresis 治療有臨床意義）。
- 分為三類：
- Type I：僅由單株免疫球蛋白（kappa 或 lambda）組成，通常（非必然）與淋巴增生性疾病相關，包括 multiple myeloma、Waldenström macroglobulinemia、chronic lymphocytic leukemia、lymphocytic lymphoma。
- Type II（mixed）：由單株（通常 IgM）免疫球蛋白對抗多株 IgG 組成。
- Type III（polyclonal）：由多株免疫球蛋白（通常 IgG 與 IgM）組成。
- 後兩型（mixed cryoglobulins）作為免疫複合體，臨床表現至少部分源於過敏性血管炎。Mixed cryoglobulinemia 臨床又分兩型：
- Essential mixed cryoglobulinemia：多數病人感染 hepatitis C virus；亦曾描述 hepatitis B virus 相關。
- Secondary mixed cryoglobulinemia：為多種疾病（如 SLE 等結締組織病、lymphomas 或感染性疾病如 infective endocarditis、glandular fever）之併發症。
臨床特徵 (Clinical features)
- 「Meltzer triad」指常見的 purpura、arthralgia、weakness 三聯徵。皮膚表現為各類 cryoglobulinemia 所共有，常為首發症狀；purpura 是最常見的初始徵象。
- Type I cryoglobulinemia 通常以紫斑性病灶為特徵，含肢體的發炎性 macules 與 papules，伴潰瘍灶；可有 livedo reticularis、Raynaud phenomenon、結疤、梗塞（尤犯指、耳、鼻）。腎病灶罕見，但部分病人可有血尿、蛋白尿（偶達 nephrotic syndrome），罕見無尿。
- Mixed cryoglobulinemia 特徵為關節侵犯 (arthralgia/arthritis)、Raynaud phenomenon、發熱、purpura、虛弱、腎侵犯、肝脾腫大與全身性血管炎。皮膚表現含 palpable purpura、發炎性 macules 與 papules、necrotizing vasculitis、crural ulcers，偶 cold urticaria；罕見有 follicular pustular purpura、erythema multiforme、necrobiotic xanthogranuloma。腎侵犯（最常為 type 1 mesangioproliferative glomerulonephritis）可有蛋白尿、血尿、紅血球管型；病人亦可有多發性神經病變。
- 預後不一。腎侵犯發生於 50% 病例，與高發病率及死亡率相關。
- 因常合併肝炎病毒感染，部分病人發展為 hepatocellular carcinoma。
致病機轉與組織學 (Pathogenesis and histologic features)
- 符合免疫複合體介導機轉，低補體血症 (hypocomplementemia) 為常態。Cryoprecipitate 由多株 IgG 與單株或多株 IgM 組成，具 rheumatoid factor 性質。
- 部分病人血清或 cryoprecipitate 中可測得 hepatitis B 表面抗原或抗 hepatitis B 抗體。Hepatitis C 與 hepatitis B 病毒皆曾於 mixed cryoglobulinemia 報告。Hepatitis C virus 及其抗原–抗體複合體曾於 cryoprecipitates 中證實；以 PCR 在 81至90% 的 mixed cryoglobulinemia 病人周邊血單核球中測得 hepatitis C 病毒 RNA。Hepatitis C E2 envelope protein 結合於 B 淋巴球上之 CD81，其在發病機轉之角色尚不清楚。
- Hepatitis C 相關 cryoglobulinemia 中可見高量 CXCL10 (IP-10)；推測 Th1 CD4+ T 細胞產生之 interferon-γ 刺激 CXCL10 分泌，使自體免疫反應持續。
- 其他感染原（原蟲、黴菌、細菌、Chlamydia、rickettsiae）亦可相關；曾於 HIV 感染者報告 cryoglobulinemia，但 HIV 病人有循環 cryoglobulins 時常缺乏典型症狀；另一研究顯示 HIV 感染者出現 cryoglobulins 與死亡率及罹患腫瘤（含 B 細胞淋巴增生性疾病）風險增加顯著相關。
- 組織學（monoclonal cryoglobulinemia）：血管擴張、內皮腫脹、管腔被玻璃樣物質栓塞（diastase resistant、PAS positive），可有血管內 rouleaux formation；偶可伴 leukocytoclastic vasculitis。嚴重腎侵犯者偶有 membranoproliferative glomerulonephritis 之特徵與血管內玻璃樣血栓。
- Mixed cryoglobulinemia 與免疫複合體介導之急性 leukocytoclastic vasculitis 相關：cryoglobulins 在低溫於小血管沉澱，續發補體活化致急性血管炎。免疫螢光對 IgG、IgM 與補體陽性；早期病灶偶有血管內玻璃樣血栓，常見紅血球外滲。急性病例腎絲球見血管內血栓，其他腎表現含 membranoproliferative glomerulonephritis 與血管炎。
鑑別診斷 (Differential diagnosis)
- Monoclonal cryoglobulinemia 的組織學鑑別含其他血栓性血管病變成因，如 DIC、TTP、protein C deficiency、warfarin (Coumadin) necrosis。雖玻璃樣管型呈蠟樣質地等細微線索可提示，確診仍依 cryoglobulins 之血清學檢測。
- Mixed cryoglobulinemia 的鑑別含其他 leukocytoclastic vasculitis 成因。
圖 16-123：Cryoglobulinemia，(A) plasmapheresis 檢體中大量沉澱之 cryoglobulin；(B) cryoprecipitate。
圖 16-124：Cryoglobulinemia，第三趾紫色變色。
圖 16-125：Monoclonal cryoglobulinemia，(A) 結痂潰瘍底部見阻塞血管；(B) 玻璃樣血栓高倍視野。
圖 16-126：Mixed cryoglobulinemia，可見急性 leukocytoclastic vasculitis 之特徵。