疾病定義與分類
冷凝球蛋白 (cryoglobulins) 是一群在低溫 (4°C) 下沉澱、加溫後又重新溶解的免疫球蛋白 (Fig. 16.123)。一般而言，其濃度越高，沉澱所需的溫度也越高。這具有明顯的臨床意義，尤其與血漿置換 (plasmapheresis) 治療相關。
冷凝球蛋白可分為三類：
- 第 I 型冷凝球蛋白 (Type I cryoglobulin) 僅由單株免疫球蛋白 (monoclonal immunoglobulin，kappa 或 lambda) 組成，通常 (但非必然) 與多種淋巴增生性疾患 (lymphoproliferative disorders) 相關，包括 multiple myeloma、Waldenström macroglobulinemia、chronic lymphocytic leukemia 與 lymphocytic lymphoma。
- 第 II 型 (混合型) 冷凝球蛋白 (Type II [mixed] cryoglobulin) 由單株免疫球蛋白 (通常為 IgM) 與多株 IgG (polyclonal IgG) 反應而成。
- 第 III 型 (多株型) 冷凝球蛋白 (Type III [polyclonal] cryoglobulin) 由多株免疫球蛋白 (通常為 IgG 與 IgM) 組成。後兩種亞型 (混合型冷凝球蛋白) 的功能類似免疫複合體 (immune complexes)，因此其臨床表現至少部分肇因於過敏性血管炎 (allergic vasculitis)。混合型冷凝球蛋白血症 (mixed cryoglobulinemia) 在臨床上可再細分為兩種型態：
- 原發性混合型冷凝球蛋白血症 (essential mixed cryoglobulinemia)，其中大多數病人感染 hepatitis C virus。hepatitis B virus 亦曾被描述與 essential mixed cryoglobulinemia 相關。
- 續發性混合型冷凝球蛋白血症 (secondary mixed cryoglobulinemia)，乃多種疾病的併發症，包括結締組織疾病 (connective tissue diseases，如 SLE)、淋巴瘤 (lymphomas)，或感染性疾病過程 (例如感染性心內膜炎 [infective endocarditis] 與腺熱 [glandular fever])。
但部分病人可能表現血尿 (hematuria)、蛋白尿 (proteinuria，偶爾達到腎病症候群 [nephrotic syndrome] 程度)，且罕見地出現無尿 (anuria)。
混合型冷凝球蛋白血症的特徵為關節侵犯 (關節痛 [arthralgia] 與關節炎 [arthritis])、Raynaud phenomenon、發燒、紫斑 (purpura)、虛弱、腎臟侵犯、肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)，以及全身性血管炎 (generalized vasculitis)。皮膚表現包括可觸性紫斑 (palpable purpura)、發炎性斑點與丘疹 (inflammatory macules and papules)、壞死性血管炎 (necrotizing vasculitis)、小腿潰瘍 (crural ulcers)，偶爾出現冷蕁麻疹 (cold urticaria)。其他罕見表現包括毛囊性膿疱性紫斑 (follicular pustular purpura)、多形性紅斑 (erythema multiforme) 與壞死性黃色肉芽腫 (necrobiotic xanthogranuloma)。腎臟侵犯最常見的型態為第 1 型膜增生性 (mesangioproliferative) 腎絲球腎炎，可藉由蛋白尿、血尿與紅血球圓柱 (red cell casts) 來辨識。病人也可能有多發性神經病變 (polyneuropathies)。預後變異性大。腎臟侵犯發生於 50% 的病例，與高罹病率及高死亡率相關。
鑑於 hepatitis virus 感染與冷凝球蛋白血症的頻繁關聯，部分病人發展出肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma) 並不令人意外。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and histologic features)
與免疫複合體媒介 (immune complex-mediated) 的致病機轉一致，低補體血症 (hypocomplementemia) 是常規表現。冷沉澱物 (cryoprecipitate) 由多株 IgG 加上單株或多株 IgM 組成，並具有類風濕因子 (rheumatoid factor) 特性。部分病人於血清或冷沉澱物中可辨識出 hepatitis B virus surface antigen 或 antihepatitis B antibodies，提示可能的因果關係。hepatitis C 與 hepatitis B viruses 皆曾於 mixed cryoglobulinemia 病例中被報告。由於大多數 essential mixed cryoglobulinemia 病人感染 hepatitis C virus，此病毒很可能即為此型疾病的病因，因此此面向受到許多研究關注。冷沉澱物中已被證實含有 hepatitis C virus 及 hepatitis C virus 抗原–抗體複合體。在 81% 至 90% 的 mixed cryoglobulinemia 病人的周邊血液單核球 (peripheral blood monocytes) 中，可藉由聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 偵測到 hepatitis C viral RNA。mixed cryoglobulinemia 病人的骨髓細胞中也已證實有 hepatitis C genome。值得注意的是，hepatitis C virus 的 E2 envelope protein 會與 B 淋巴球上的 CD81 結合。此交互作用在冷凝球蛋白血症致病機轉中扮演何種角色，目前所知甚少。
臨床特徵 (Clinical features)
「Meltzer triad」這個名稱被用來指稱常一併出現的紫斑、關節痛與虛弱三聯徵。皮膚表現為所有類別冷凝球蛋白血症的共同特徵，且常為主訴。紫斑是最常見的初始徵象。
第 I 型冷凝球蛋白血症 (Type I cryoglobulinemia) 通常以紫斑性病灶為特徵，包括四肢的發炎性斑點與丘疹，並伴隨潰瘍病灶 (Fig. 16.124)。其他特徵可能包括網狀青斑 (livedo reticularis)、Raynaud phenomenon、疤痕形成 (scarring) 與梗塞 (infarction)，後者特別侵犯指趾、耳與鼻。腎臟病灶不常見。
在 hepatitis C 相關的冷凝球蛋白血症中可發現高量的 CXCL10 (Interferon-γ-induced protein 10)。據推測，來自 Th1 CD4+ T cells 的 interferon-γ 生成會刺激 CXCL10 的分泌，導致自體免疫反應的持續。
其他感染原也可能與冷凝球蛋白血症相關，包括原蟲 (protozoa)、真菌 (fungi)、細菌 (bacteria)、Chlamydia 與 rickettsiae。冷凝球蛋白血症亦曾於感染 HIV virus 的病人中被報告。然而，在血中帶有循環冷凝球蛋白的 HIV 病人，通常與冷凝球蛋白血症相關的臨床症狀往往缺如。另一項研究顯示，在 HIV 感染病人中，冷凝球蛋白的存在與死亡率上升及發展出腫瘤 (包括 B 細胞淋巴增生性疾患 [B-cell lymphoproliferative disorders]) 的風險增加顯著相關。有趣的是，感染 HIV-1 virus 後冷凝球蛋白血症症狀消失的情形亦曾被報告。該報告作者推測，CD4+ T cells 在部分病人冷凝球蛋白血症的致病機轉中扮演重要角色。
組織病理特徵 (Histopathology)
單株冷凝球蛋白血症 (monoclonal cryoglobulinemia) 的組織學特徵為血管擴張、內皮腫脹 (endothelial swelling)，以及血管腔被透明物質 (hyaline material) 阻塞，該物質具 diastase 抗性且 PAS 陽性 (Fig. 16.125)。血管內紅血球緡狀堆疊 (intravascular rouleaux formation) 也可能是其特徵之一。偶爾，monoclonal cryoglobulinemia 可能伴隨白血球破碎性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis)。
除了偶見的微血管內透明血栓 (intracapillary hyaline thrombi) 外，腎臟嚴重侵犯的病人有時表現膜增生性腎絲球腎炎 (membranoproliferative glomerulonephritis) 的特徵。
混合型冷凝球蛋白血症與免疫複合體媒介的急性白血球破碎性血管炎 (acute leukocytoclastic vasculitis) 相關。冷凝球蛋白在低溫下於小血管中沉澱，隨之而來的補體活化 (complement activation) 確保了急性血管炎的變化發生。免疫螢光 (immunofluorescence) 對 IgG、IgM 與補體呈陽性 (Fig. 16.126)。偶爾，早期病灶中可見血管內透明血栓 (intravascular hyaline thrombi)。紅血球外滲 (red cell extravasation) 常為其特徵。
在急性病例的切片中，腎絲球顯示微血管內血栓 (intracapillary thrombi)。其他腎臟表現包括膜增生性腎絲球腎炎與血管炎。
鑑別診斷 (Differential diagnosis)
monoclonal cryoglobulinemia 的組織學鑑別診斷包括其他造成血栓性血管病變 (thrombotic vasculopathy) 的原因，例如 DIC、TTP、protein C deficiency，以及 warfarin (Coumadin) 壞死。雖然細微的組織學線索可能提示冷凝球蛋白血症 (例如圓柱呈蠟樣透明質地 [waxy hyaline texture])，但確定診斷仍須仰賴冷凝球蛋白的血清學檢測。mixed cryoglobulinemia 的鑑別診斷則包括其他造成白血球破碎性血管炎的原因。
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圖 16-123：冷凝球蛋白血症 (Cryoglobulinemia)：(A) 此血漿置換 (plasmapheresis) 檢體中有大量沉澱的冷凝球蛋白；(B) 冷沉澱物 (cryoprecipitate)。By courtesy of N. Slater, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
圖 16-124：冷凝球蛋白血症 (Cryoglobulinemia)：第三趾呈紫色變色 (purplish discoloration)。By courtesy of N. Slater, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
圖 16-125：單株冷凝球蛋白血症 (Monoclonal cryoglobulinemia)：(A) 結痂潰瘍 (crusted ulcer)，其基底有阻塞的血管；(B) 透明血栓 (hyaline thrombus) 的高倍視野。
圖 16-126：混合型冷凝球蛋白血症 (Mixed cryoglobulinemia)：此例中，急性白血球破碎性血管炎 (acute leukocytoclastic vasculitis) 的特徵明顯可見。