概論與致病機轉
- 表皮與黏膜更新速率快，因此對化療藥物 (chemotherapeutic agents) 副作用高度敏感。
- 最常見的不良反應為口腔黏膜炎 (stomatitis)、禿髮 (alopecia) 與色素變化。
口腔黏膜炎 (Stomatitis)
- 非常常見，表現為灼熱性紅斑，繼而出現極度疼痛的糜爛與潰瘍。
- 常見涉及藥物：cyclophosphamide、methotrexate、bleomycin、cytarabine、doxorubicin、daunorubicin、dactinomycin、5-fluorouracil、IL-2、hydroxyurea、mercaptopurine。
- 重要併發症為續發性感染，如單純疱疹病毒或白色念珠菌 (Candida albicans)。
手足症候群 (Hand-foot syndrome)
- 又稱 chemotherapy-induced acral erythema、acral erythrodysthesia 或 palmar-plantar erythrodysthesia。
- 最常涉及：pegylated liposomal doxorubicin、capecitabine、docetaxel、doxorubicin。
- 表現為手足對稱性紅斑、水腫與神經病變性疼痛，可進展至起疱、脫屑與潰瘍；capecitabine 治療者可伴隨色素沉著。
毛髮與指甲變化
- 生長期毛囊高度敏感，造成生長期脫髮 (anagen effluvium)，治療結束後可逆，再生髮色或質地可能改變。
- 常涉及藥物：bleomycin、cyclophosphamide、daunorubicin、docetaxel、doxorubicin、etoposide、ifosfamide、mechlorethamine、methotrexate、mitoxantrone、paclitaxel。
- 指甲變化：因有絲分裂抑制造成蒼白橫嵴 (Beau lines，bleomycin、cyclophosphamide、doxorubicin)；甲剝離 (onycholysis，docetaxel、fluorouracil、mitoxantrone)；橫向白甲 (Mees lines，典型見於砷中毒，亦見於 ciclosporine、daunorubicin)。
放射線交互作用
- 光敏感：dacarbazine、5-fluorouracil、hydroxyurea、vinblastine。
- 放射增強 (radiation enhancement)：dactinomycin、doxorubicin 等，因放射誘發次致死細胞損傷修復受損，造成照射部位紅斑、色素沉著、糜爛、起疱與壞死加劇。
- 放射回憶 (radiation recall)：於先前照射部位出現紅斑、水疱與脫屑，可於治療完成後數月至數年發生；機轉不明，dactinomycin 尤其相關。
- 紫外光誘發紅斑再活化：methotrexate、suramin。
色素變化
- 皮膚色素沉著 (hyperpigmentation) 常見，並常影響毛髮、指甲與黏膜；色素脫失較少見；機轉不明。
- 烷化劑 (alkylating agents) 最常涉及：busulfan、cyclophosphamide、ifosfamide、hydroxyurea、5-fluorouracil、methotrexate、thiotepa。
- Bleomycin 相關色素沉著影響 30至60% 病人，可於軀幹與近端肢體出現特徵性的線狀鞭痕 (flagellate streaks)；推測因外傷誘發血管擴張致局部 bleomycin 濃度升高。
- 沿注射部位的線狀紅斑伴色素沉著稱蛇行靜脈上色素沉著 (serpentine supravenous hyperpigmentation)。
過敏反應
- 蕁麻疹、血管性水腫、血清病、過敏性休克、全身性皮膚炎、固定性藥疹等不常見；L-asparaginase、靜脈 melphalan、cisplatin 尤其相關。
- 低劑量 methotrexate 治療膠原血管疾病 (如紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎) 可致間質性肉芽腫性丘疹斑疹疹 (interstitial granulomatous maculopapular eruption)，好發於臀部與四肢。
標靶新藥
- EGFR 抑制劑 (cetuximab、gefitinib、erlotinib、panitumab)：因 EGFR 表現於角質細胞、毛囊上皮、外泌汗腺與皮脂細胞，最常見急性顏面與軀幹毛囊炎，亦見乾燥皮膚 (eczema craquelé)、疼痛裂隙、搔癢、甲溝炎、毛髮變化 (睫毛過長 trichomegaly)、黏膜炎；罕見血管炎。
- Tyrosine kinase 抑制劑 (imatinib、dasatinib、nilotinib，用於 CML)：色素過度/脫失/去色素、斑丘疹樣紅疹較常見；亦見水腫、苔蘚樣、乾癬樣疹、SJS、AGEP、Sweet syndrome 等。
- Sorafenib、sunitinib (multikinase 抑制劑)：手足皮膚反應 (hand–foot skin reaction) 見於高達三分之二病人，典型於開始治療後 2 至 4 週出現手掌足底疼痛性紅斑與水腫，伴角化過度，足底重於手掌。
- Vismodegib (hedgehog pathway smoothened 受體抑制劑，用於轉移性與晚期基底細胞癌)：最常見禿髮，見於超過 60% 病人。
- Vemurafenib、dabrafenib (BRAF 抑制劑，用於轉移性黑色素瘤)：最常見出疹樣紅疹與光敏感；約 10% 病人發生疣狀角化、角化棘皮瘤、鱗狀細胞癌 (原位與侵襲)。
- Trametinib (MEK1/MEK2 抑制劑)：出疹樣紅疹與痤瘡樣疹，但無皮膚鱗狀細胞癌。
- 免疫檢查點抑制劑：ipilumimab (anti-CTLA-4) 可致搔癢、麻疹樣疹、白斑等；nivolumab、pembrolizumab (anti-PD-1) 最常見麻疹樣藥疹、苔蘚樣皮膚炎與白斑。
- Bortezomib (proteasome 抑制劑)：麻疹樣疹、潰瘍、CD30 陽性類淋巴瘤樣藥疹、血管炎、介面性皮膚炎。
組織病理特徵 (Histologic features)
- 介面性皮膚炎 (interface dermatitis) 為最常見的組織學表現，可累及表皮、毛囊及汗腺/導管上皮。
- 變化範圍由扁平苔蘚樣 (角化過度、顆粒層增厚、棘層肥厚、基底細胞水腫變性、凋亡) 至紅斑性狼瘡樣 (表皮明顯萎縮)。
- 介面變化合併嚴重成熟障礙 (dysmaturation) 為化療相關反應的特異徵象，常見於長期、高劑量或多藥化療；角質細胞增大、核多形且核仁明顯，尤與 bleomycin、busulfan、hydroxyurea 相關。
- Etoposide 可致中期阻滯與核染色質碎裂，形成「星爆細胞 (starburst cells)」。
- 外泌汗腺鱗狀化生 (eccrine squamous syringometaplasia) 可見於 methotrexate、bleomycin、pegylated liposomal doxorubicin、vincristine、dabrafenib、vemurafenib、tamoxifen、docetaxel。
- 檢查點抑制劑反應最常為苔蘚樣介面性皮膚炎，與扁平苔蘚顯著重疊，但缺乏傳統化療的成熟障礙。
- Busulfan 色素沉著主要影響基底層，常伴色素失禁 (melanocyte 毒性)；bleomycin 誘發者亦以表皮色素沉著與色素失禁為特徵，黑色素細胞數量正常。
- 放射回憶：表皮萎縮、基底細胞水腫變性、淺層真皮血管擴張。
圖 14-94：EGFR 抑制劑 cetuximab 病人之痤瘡樣疹。
圖 14-100：EGFR 抑制劑病人之血管炎性藥物反應。
圖 14-102：vemurafenib 病人之角化性病灶：(A) 疣狀角化；(B) 角化棘皮瘤；(C) 原位鱗狀細胞癌；(D) 侵襲性鱗狀細胞癌。
圖 14-104：化療相關藥物反應：可見介面變化、基底細胞水腫變性與凋亡。
圖 14-105：化療相關藥物反應：顯著角化不良與異常成熟，後者為化療反應常見特徵。
圖 14-106：化療相關藥物反應：近觀。
圖 14-107：PD1 抑制劑續發之苔蘚樣介面性藥物反應。