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化療藥物 (Chemotherapeutic agents)

臨床特徵 (Clinical Features)

• 表皮與黏膜更新速率快，因此對化療藥物的影響高度易感。最常見的不良反應包括口腔炎 (stomatitis)、脫髮 (alopecia) 與色素變化 (pigmentary changes)。

• 口腔炎 (stomatitis) 非常常見，表現為灼熱性紅斑，隨後出現極度疼痛的糜爛與潰瘍。常見涉及藥物包括 cyclophosphamide、methotrexate、bleomycin、cytarabine、doxorubicin、daunorubicin、dactinomycin、5-fluorouracil、IL-2、hydroxyurea 與 mercaptopurine。續發性感染（如單純疱疹病毒 (herpes simplex virus) 或白色念珠菌 (Candida albicans)）是重要的併發症。

• methotrexate 治療後出現的毛幹橫向條帶——即所謂「旗幟徵 (flag sign)」——亦曾有記載。

• 手足症候群 (hand-foot syndrome)，又稱化療誘發肢端紅斑 (chemotherapy-induced acral erythema)、肢端紅斑感覺異常 (acral erythrodysthesia) 或掌蹠紅斑感覺異常 (palmar-plantar erythrodysthesia)，常見於接受化療的病人。最常見涉及的藥物包括 pegylated liposomal doxorubicin、capecitabine、docetaxel 與 doxorubicin。病人出現對稱性紅斑、水腫，以及侵犯手足的神經病變性疼痛，可進展為水疱伴脫屑與潰瘍。手足症候群在接受 capecitabine 治療的病人中亦可伴隨色素過度沉著 (hyperpigmentation)。此點於下文有更詳細的討論。

• 增生中的毛囊對化療藥物高度易感，因此生長期脫髮 (anagen effluvium)（其中大部分體毛脫落）是一種常見且令人困擾的併發症。此現象在治療結束後可逆，雖然隨後毛髮再生長時可能伴隨顏色或質地的改變。同時併存的提前退化期 (premature catagen) 與休止期脫髮 (telogen effluvium) 可導致完全禿髮。最常涉及的藥物包括 bleomycin、cyclophosphamide、daunorubicin、docetaxel、doxorubicin、etoposide、ifosfamide、mechlorethamine、methotrexate、mitoxantrone 與 paclitaxel。指甲變化，包括蒼白的橫向脊紋 (Beau lines)，因有絲分裂抑制 (mitosis inhibition) 致暫時性生長停滯而發生，可能由 bleomycin、cyclophosphamide 與 doxorubicin 引起。甲剝離 (onycholysis) 可能於 docetaxel、fluorouracil 與 mitoxantrone 治療後出現。橫向條紋狀白甲 (transverse striate leukonychia, Mees lines)，源自甲板角化的週期性中斷，傳統上被描述與砷中毒 (arsenic poisoning) 相關。類似病變亦見於多種藥物，包括 ciclosporine 與 daunorubicin。

• 化療藥物可能與放射治療 (radiation therapy) 交互作用，導致多種不尋常表現，包括光敏感 (photosensitivity)、放射增強 (radiation enhancement)、放射記憶 (radiation recall) 與再活化 (reactivation)。

• 光敏感 (photosensitivity) 可能由 dacarbazine、5-fluorouracil、hydroxyurea 與 vinblastine 誘發。

• 放射增強 (radiation enhancement) 可能是 dactinomycin 與 doxorubicin 治療的特徵，源自放射誘發之亞致死性細胞損傷修復受損。因此放射治療的效果被放大。臨床表現包括放射治療部位的紅斑加重、色素過度沉著、糜爛、水疱與壞死。放射增強亦曾見於 adriamycin、bleomycin、cisplatin、5-fluorouracil、hydroxyurea 與 methotrexate 治療後。

• 斑丘疹 (maculopapular eruptions) 可能由數種化療藥物引起，包括 azathioprine、5-fluorouracil、chlorambucil、melphalan、hydroxyurea、fludarabine、cladribine、gemcitabine 與 pemetrexed。這些病變常造成臨床診斷困難，因為感染性疾病——包括病毒性發疹 (viral exanthemas)，以及在接受移植的病人中的急性移植物抗宿主病 (acute GVHD)——常列於鑑別診斷之中。

• 放射記憶 (radiation recall) 表現為先前照射部位的紅斑、水疱形成與脫屑，可能於治療結束後數月或數年才出現。機轉未明。Dactinomycin 尤其被認為與此相關。類似反應亦曾報導於 adriamycin、bleomycin、cytarabine、doxorubicin、etoposide、5-fluorouracil、hydroxyurea、melphalan、methotrexate、tamoxifen 與 vinblastine 治療後。放射記憶反應亦曾於 paclitaxel、gemcitabine、docetaxel、IFN-α2b、dacarbazine、acyclovir、capecitabine、chlorambucil 與 sorafenib 治療後被描述。

• 紫外光誘發紅斑的再活化 (reactivation of ultraviolet light-induced erythema) 曾被描述為 methotrexate 與 suramin 治療的併發症。表現包括水疱形成與紅斑。

• 影響既存光化性角化病 (actinic keratoses) 與脂漏性角化病 (seborrheic keratoses) 的發炎變化，曾於 cisplatin、cytarabine、dacarbazine、dactinomycin、doxorubicin、5-fluorouracil、6-thioguanine 與 vincristine 治療後被描述。受影響的角化病變得搔癢且發紅。據推測此類變化類似放射記憶現象。

• 皮膚色素過度沉著 (cutaneous hyperpigmentation) 是化療藥物常見的併發症，除皮膚外常侵犯毛髮、指甲與黏膜。色素減退 (hypopigmentation) 較少見。黑色素細胞 (melanocytes) 增加黑色素合成的機轉未明。烷化劑 (alkylating agents) 包括 busulfan、cyclophosphamide、ifosfamide、hydroxyurea、5-fluorouracil、methotrexate 與 thiotepa，是最常涉及的藥物之一。指甲變化（包括瀰漫性色素沉著、縱向與橫向的條帶或條紋）尤其見於 cyclophosphamide、daunorubicin、doxorubicin、5-fluorouracil 與 hydroxyurea。Cyclophosphamide 亦造成手掌與手指的色素過度沉著。日曬後即時或延遲性曬黑 (tanning) 是 5-fluorouracil 的常見併發症。罕見情況下，病人可能在注射部位周圍出現線狀紅斑併色素沉著，即所謂蛇形靜脈上方色素過度沉著 (serpentine supravenous hyperpigmentation)。類似病變亦曾於 actinomycin 與 nitrosourea 治療後出現。毛髮色素沉著可由 tamoxifen 治療引起。Bleomycin 治療與皮膚色素沉著相關，影響百分之三十至六十的病人。具特徵性 (pathognomonic) 的線狀鞭痕樣條紋 (linear flagellate streaks) 可能發生於軀幹與肢體近端的皮膚。此鞭痕樣型態亦曾於一名接受 bendamustine 的病人中被報導。據推測病變的發生係外傷誘發血管擴張，導致 bleomycin 局部濃度增加之結果。偶有記載早期發炎期（因搔抓所致），暗示色素沉著是發炎後變化 (postinflammatory changes) 之結果。類似的型態化色素過度沉著問題曾於 thiotepa (triethylene thiophosphoramide) 治療後被記載。治療期間的局部封閉（例如使用黏性繃帶）可能造成富含 thio-TEPA 的汗液滯留，隨後出現侷限於封閉表面的可逆性色素過度沉著。毛幹的橫向條帶

• 過敏反應 (hypersensitivity reactions)（包括蕁麻疹 (urticaria)、血管性水腫 (angioedema)、血清病 (serum sickness)、過敏性休克 (anaphylaxis)、廣泛性皮膚炎與固定性藥疹 (fixed drug eruption)）是化療不常見的併發症。雖然多種藥物可能導致這些反應，L-asparaginase、靜脈注射 melphalan 與 cisplatin 尤其被認為相關。Cyclophosphamide、daunorubicin、doxorubicin、methotrexate 與 procarbazine 亦曾被牽連。Dacarbazine 與 procarbazine 可能造成固定性藥物反應。免疫複合體媒介反應 (immune complex-mediated reactions)，包括血管炎 (vasculitis) 以及某些 EM 或 TEN 病例，罕見地可能是 hydroxyurea 與 mechlorethamine 治療之結果。接觸性皮膚炎 (contact dermatitis) 是外用 mechlorethamine (mustard) 治療不常見但重要的併發症。

• 於治療膠原血管疾病 (collagen vascular diseases)（包括紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus) 與類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)）而使用低劑量 methotrexate 後，曾有間質性肉芽腫性斑丘疹 (interstitial granulomatous maculopapular eruption) 的描述。臀部與四肢常受影響。

• 已出現選擇性靶向特定細胞路徑的新型化療藥物。其使用日增亦導致多樣化的皮膚副作用。此類藥物的一類是表皮生長因子受體抑制劑 (epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors)，用於治療非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer)、乳癌、結腸癌、胰臟癌與頭頸部鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma of the head and neck)。例如 cetuximab、gefitinib、erlotinib 與 panitumab。由於 EGFR 表現於角質細胞 (keratinocytes)、毛囊上皮 (follicular epithelium)、外分泌腺 (eccrine glands) 與皮脂腺細胞 (sebaceous cells)，對皮膚與附屬器的不良反應很常見。臉部與軀幹的急性毛囊炎 (acute folliculitis) 最常見 (Fig. 14.94)。

圖 14-94：接受 EGFR inhibitor cetuximab 治療之病人出現痤瘡樣疹 (acneiform eruption)。By courtesy of Klaus Busam, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, USA.
Fig. 14.94 Acneiform eruption in patient on EGFR inhibitor cetuximab. By courtesy of Klaus Busam, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, USA.

• 其他可能的副作用包括乾燥皮膚（裂紋性濕疹 (eczema craquelé)）(Fig. 14.95) 伴疼痛性裂隙 (Fig. 14.96)、搔癢、指甲改變（甲溝炎 (paronychia)、嵌甲 (ingrown nails)、甲褶裂隙、甲剝離 (onycholysis)、線狀出血 (splinter hemorrhages)、化膿性肉芽腫 (pyogenic granulomas)）(Fig. 14.97)、毛髮變化（額部脫髮 (frontal alopecia)、睫毛多毛症 (trichomegaly of eyelashes) (Fig. 14.98)、毛髮質地改變）與黏膜炎 (mucositis) (Fig. 14.99)。亦曾報導罕見的血管炎 (vasculitis) 病例 (Fig. 14.100)。

圖 14-95：接受 EGFR inhibitor panitumab 治療之病人出現嚴重缺脂性濕疹 (asteatotic eczema)。
Fig. 14.95 Severe asteatotic eczema in patient on EGFR inhibitor panitumab.

圖 14-96：接受 EGFR inhibitor cetuximab 治療之病人出現疼痛性掌部裂隙 (palmar fissures)。
Fig. 14.96 Painful palmar fissures in patient on EGFR inhibitor cetuximab.

圖 14-97：接受 EGFR inhibitor cetuximab 治療之病人出現嚴重甲溝炎 (paronychia)。By courtesy of Klaus Busam, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, USA.
Fig. 14.97 Severe paronychia in patient on EGFR inhibitor cetuximab. By courtesy of Klaus Busam, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, USA.

圖 14-98：接受 EGFR inhibitor panitumab 治療之病人出現多毛症 (trichomegalia)。
Fig. 14.98 Trichomegalia in patient on EGFR inhibitor panitumab.

圖 14-99：接受 EGFR inhibitor panitumab 治療之病人出現黏膜炎 (mucositis)。
Fig. 14.99 Mucositis in patient on EGFR inhibitor panitumab.

圖 14-100：接受 EGFR inhibitor 治療之病人出現血管炎性藥物反應 (vasculitic drug reaction)。By courtesy of Chao-Kai Hsu, MD, Sheau-Chiou Chao and Julia Yu-Yun, National Cheng Kung University Hospital, Tainan, Taiwan.
Fig. 14.100 Vasculitic drug reaction in patient on EGFR inhibitor. By courtesy of Chao-Kai Hsu, MD, Sheau-Chiou Chao and Julia Yu-Yun, National Cheng Kung University Hospital, Tainan, Taiwan.

• 酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors) imatinib、dasatinib 與 nilotinib 用於治療慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia, CML)。Imatinib 亦核准用於治療胃腸道間質瘤 (gastrointestinal stromal tumor, GIST) 以及罕見的不可手術或轉移性隆突性皮膚纖維肉瘤 (dermatofibrosarcoma protuberans)。這些藥物曾被報導有多種皮膚反應，較常見者為色素過度沉著、色素減退與去色素 (de-pigmentation) 以及斑丘疹樣發疹 (macular-papular exanthems)。病人亦可能出現水腫，較少見者有蕁麻疹樣 (urticarial)、苔癬樣 (lichenoid)、糠疹樣 (pityriasiform) 與乾癬樣 (psoriasiform) 發疹。SJS、AGEP、Sweet syndrome、嗜中性外分泌汗腺炎 (neutrophilic eccrine hidradenitis)、嗜中性脂膜炎 (neutrophilic panniculitis) 與淋巴瘤樣藥物反應 (lymphomatoid drug reactions) 亦曾被報導。

• Sorafenib 與 sunitinib 是多激酶抑制劑 (multikinase inhibitors)，目前核准用於治療多種惡性腫瘤，包括腎細胞癌 (renal cell carcinoma)、肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma)、黑色素瘤 (melanoma)、非小細胞肺癌、胰臟癌、結腸癌、乳癌、黑色素瘤與 GIST。手足皮膚反應 (hand–foot skin reaction) 見於多達三分之二的病人，典型於開始治療後 2 至 4 週出現，特徵為手掌與足底的疼痛性紅斑與水腫 (Fig. 14.101)。可能伴隨感覺異常 (paresthesia) 與脫屑。病變呈離散性

圖 14-101：化療相關藥物反應：有離散性掌部水疱伴紅斑邊緣。該病人曾服用 sorafenib。By courtesy of R. Lee, MD, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, USA.
Fig. 14.101 Chemotherapy-related drug reaction: there are discrete palmar bullae with a rim of erythema. The patient had been taking sorafenib. By courtesy of R. Lee, MD, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, USA.

• 並伴有過度角化 (hyperkeratosis)，此特徵通常不見於傳統化療藥物相關的肢端紅斑。與上文所述手足症候群 (hand-foot syndrome) 相對，手足皮膚反應 (hand–foot skin reaction) 侵犯足底亦多於手掌，雖然在臨床上有顯著重疊。其他與 sorafenib 相關的皮膚反應包括搔癢、脫髮、光化性角化病 (actinic keratoses) 與鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma)。

• Vismodegib 是 hedgehog 路徑中 smoothened 受體的抑制劑，用於治療轉移性與進展期基底細胞癌 (basal cell carcinoma)。最常見的皮膚副作用是脫髮，見於超過百分之六十的病人。病人亦可能經歷肌肉痙攣、味覺障礙 (dysgeusia)、疲倦、噁心與腹瀉。

• Bortezomib，一種用於治療造血系統惡性腫瘤的蛋白酶體抑制劑 (proteasome inhibitor)，曾被報導與麻疹樣發疹 (morbilliform eruptions)、潰瘍、CD30 陽性淋巴瘤樣藥物反應 (CD30-positive lymphomatoid drug reaction)、水腫性斑塊 (edematous plaques)、血管炎 (vasculitis) 與介面性皮膚炎 (interface dermatitis) 相關。

• Vemurafenib 與 dabrafenib 是絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 路徑的 BRAF inhibitors，用於治療轉移性黑色素瘤。最常見的皮膚副作用是發疹樣皮疹 (exanthematous rash) 與光敏感 (photosensitivity)。SJS/TEN、DRESS、脂漏性皮膚炎 (seborrheic dermatitis) 與痤瘡樣發疹 (acneiform eruptions) 亦曾被報導。疣狀角化病 (verrucal keratoses)、角化棘皮瘤 (keratoacanthomas)、原位鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma in situ) 與侵襲性鱗狀細胞癌 (invasive squamous cell carcinoma) 的發生見於約百分之十的病人 (Fig. 14.102)。Trametinib，一種 MAPK 路徑中 MEK1 與 MEK2 的抑制劑，與發疹樣皮疹及痤瘡樣發疹相關，但不引起皮膚鱗狀細胞癌。結節性紅斑樣病變 (erythema nodosum-like lesions) 亦與此類藥物相關。

• 免疫治療檢查點抑制劑 (immunotherapy checkpoint inhibitors) 是治療黑色素瘤的新化療選項。Ipilumimab，一種抗 CTLA-4 免疫療法，可能併發搔癢、麻疹樣皮疹 (morbilliform rash)、白斑 (vitiligo)，較少見者有結節性癢疹 (prurigo nodularis)、苔癬樣皮膚炎 (lichenoid dermatitis)、壞疽性膿皮症樣潰瘍 (pyoderma-gangrenosum-like ulcerations)、光敏感、放射記憶 (radiation recall)、TEN、脫髮與 DRESS。Nivolumab 與 pembrolizumab 是抗 PD-1 抗體免疫療法。麻疹樣藥疹 (morbilliform drug eruptions)、苔癬樣皮膚炎與白斑是最常見的皮膚不良反應。乾癬樣皮膚炎 (psoriasiform dermatitis)、紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus) 與類天疱瘡樣反應 (pemphigoid-like reactions) 亦曾被報導為副作用。

組織病理特徵 (Histopathology)

• 組織學特徵在很大程度上取決於病人所見藥物反應的類型。介面性皮膚炎 (interface dermatitis) 是化療不良藥物反應中最常見的組織學表現 (Figs 14.103–14.105)。除表皮外，毛囊與汗腺/汗管上皮亦可能受影響。表現多變，範圍從扁平苔癬樣變化 (lichen planus-like changes)（包括過度角化 (hyperkeratosis)、顆粒層增厚 (hypergranulosis)、棘層肥厚 (acanthosis)、基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration) 與凋亡 (apoptosis)），到紅斑性狼瘡樣反應 (lupus erythematosus-like reactions)（其中表皮明顯萎縮）。介面變化合併嚴重成熟停滯（成熟異常 (dysmaturation)）是化療相關反應的特徵性 (pathognomonic) 表現。它尤其是接受長期化療、高劑量化療與多藥併用化療病人的特徵。除成熟受損外，表皮顯得紊亂，個別角質細胞增大，核呈多形性並含明顯核仁 (Fig. 14.106)。這些變化尤其與 bleomycin、busulfan 與 hydroxyurea 相關。外分泌汗腺鱗狀化生 (eccrine squamous syringometaplasia)（真皮汗管的鱗狀化生）可見於多種化療藥物，包括 methotrexate、bleomycin、pegylated liposomal doxorubicin、vincristine、dabrafenib、vemurafenib、tamoxifen 與 docetaxel。檢查點抑制劑反應最常造成苔癬樣介面性皮膚炎 (lichenoid interface dermatitis)，與扁平苔癬 (lichen planus) 有顯著的組織學重疊 (Fig. 14.107)。表皮亦呈現棘層肥厚，但缺乏傳統化療藥物所見的成熟異常 (dysmaturation)。

圖 14-102：接受 vemurafenib 治療病人所見的角化性病變，包括：(A) 疣狀角化病 (verrucal keratosis)；(B) 角化棘皮瘤 (keratoacanthoma)；(C) 原位鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma in situ)；(D) 侵襲性鱗狀細胞癌 (invasive squamous cell carcinoma)。By courtesy of Klaus Busam, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, USA.
Fig. 14.102 Keratotic lesions seen in patients on vemurafenib including: (A) verrucal keratosis; (B) keratoacanthoma; (C) squamous cell carcinoma in situ; (D) invasive squamous cell carcinoma. By courtesy of Klaus Busam, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, USA.

圖 14-103：續發於 Nivolumab 的苔癬樣皮膚炎 (lichenoid dermatitis)。By courtesy of Adrienne Choksi, MD, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.
Fig. 14.103 Lichenoid dermatitis secondary to Nivolumab. By courtesy of Adrienne Choksi, MD, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

圖 14-104：化療相關藥物反應：有介面變化伴基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration) 與凋亡 (apoptosis)。
Fig. 14.104 Chemotherapy-related drug reaction: there are interface changes with basal cell hydropic degeneration and apoptosis.

圖 14-105：化療相關藥物反應：有顯著的角化不良 (dyskeratosis) 與異常成熟。後者是化療反應的常見特徵。
Fig. 14.105 Chemotherapy-related drug reaction: there is striking dyskeratosis and abnormal maturation. The latter is a common feature of chemotherapy reactions.

圖 14-106：化療相關藥物反應：近距離視野。
Fig. 14.106 Chemotherapy-related drug reaction: close-up view.

圖 14-107：續發於 PD1 inhibitor 的苔癬樣介面藥物反應 (lichenoid interface drug reaction)。By courtesy of Michael T. Tetzlaff, MD, PhD, The University of MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.
Fig. 14.107 Lichenoid interface drug reaction secondary to PD1 inhibitor. By courtesy of Michael T. Tetzlaff, MD, PhD, The University of MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

• Etoposide，一種 podophyllin 衍生物，除引起成熟異常外，還可造成中期停滯 (metaphase arrest)，伴特徵性的破碎核染色質，形成所謂「星爆細胞 (starburst cells)」。

• Busulfan 治療所併發的色素過度沉著主要影響表皮基底層，但亦可延伸至全層厚度，且常因黑色素細胞毒性 (melanocyte toxicity) 而伴隨色素失禁 (pigmentary incontinence)。類似地，bleomycin 誘發的色素過度沉著特徵為表皮色素過度沉著與色素失禁。黑色素細胞數量正常。早期發炎期特徵為表淺血管周圍淋巴球、組織球、偶見嗜中性球、漿細胞與嗜伊紅球的浸潤。然而部分作者描述了在無色素失禁情況下的基底細胞色素沉著。淋巴球性血管炎 (lymphocytic vasculitis) 亦曾被報導。

• Thio-TEPA 誘發的色素沉著類似地特徵為包括角質層在內之表皮所有層內的黑色素色素，伴隨基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration) 與色素失禁。表淺真皮可見輕度血管周圍淋巴組織球性浸潤。黑色素細胞濃度正常。

• 放射記憶 (radiation recall) 特徵為表皮萎縮、基底細胞水樣變性與表淺真皮血管擴張 (vascular ectasia)。

• 除生長期脫髮 (anagen alopecia) 與介面變化外，膿疱性毛囊炎 (pustular folliculitis) 與過敏性接觸性皮膚炎 (allergic contact dermatitis)（5-fluorouracil）可能是化療相關不良反應的特徵，尤其是 dactinomycin 與 5-fluorouracil。

圖 14-108：續發於 EGFR inhibitor 的膿疱性毛囊炎 (pustular folliculitis)。By courtesy of Klaus Busam, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, USA.
Fig. 14.108 Pustular folliculitis secondary to EGFR inhibitor. By courtesy of Klaus Busam, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, USA.

圖 14-109：化療誘發肢端紅斑 (chemotherapy induced acral erythema)，特徵為足底界限分明的紅斑性斑疹。By courtesy of Eduardo Rozas Munoz, MD, Hospital de la Santa Creu I Sant Pau, Barcelona, Spain.
Fig. 14.109 Chemotherapy induced acral erythema characterized by circumscribed erythematous macules on soles. By courtesy of Eduardo Rozas Munoz, MD, Hospital de la Santa Creu I Sant Pau, Barcelona, Spain.

• 過敏反應 (hypersensitivity reactions)，包括蕁麻疹 (urticaria)、血管性水腫 (angioedema) 與斑丘疹 (maculopapular eruptions)，在組織學上與其他藥物誘發的病變並無不同（見上文）。