疾病定義與糖尿病關聯
- Necrobiosis lipoidica 為病因不明的疾病，與糖尿病 (diabetes mellitus) 有強烈關聯，惟確切機轉不明。
- 糖尿病診斷多在皮膚病灶出現前確立（高達 62%），但典型斑塊可同時出現（高達 24%）或可早於糖尿病發病數年（高達 14%）。
- 皮膚病程似乎與高血糖無關，治療糖尿病不影響皮膚病灶結果。
- 只有少數 necrobiosis lipoidica 患者有糖尿病：11% 有糖尿病，另 11% 於追蹤中發病或出現葡萄糖耐受不良。
- 可見於幼年型 (type I) 與成年型 (type II) 糖尿病；胰臟移植後病情改善甚至消退。
- 亦曾與其他內分泌疾患（甲狀腺低/亢進）、發炎性腸病、血管炎、sarcoidosis 相關；偶與 granuloma annulare 同時出現。
臨床特徵
- 女性顯著居多 (3.3:1)；好發第四個十年（與糖尿病相關者）或第五個十年（與糖尿病無關者）；兒童罕見，若有常伴糖尿病。
- 特徵病灶（硬皮樣斑塊 sclerodermatous plaque）：圓或卵圓、界限清楚、常有略隆起邊緣，數毫米至數公分。
- 新病灶常呈紅棕色，進展後中央變黃、周邊邊緣呈紫紅色；可出現鱗屑與毛細血管擴張。
- 好發下肢、尤其脛前 (pretibial)，常雙側對稱；亦可見於手臂、手、手指、腹、乳頭、背；臉或頭皮罕見（此時少有糖尿病）。
- 潰瘍相對常見（高達 13%），男性與糖尿病者較多。穿通型 (perforating) 很罕見。
- 病程趨慢性；曾報告與皮膚感覺減退/完全麻木相關（一研究發現病灶內神經喪失）。
- 罕見併發症：長期病灶可發生鱗狀細胞癌 (squamous carcinoma)。
致病機轉 (Pathogenesis)
- 確切致病機轉不明；膠原退化與發炎浸潤間的時間關係為重點。
- 曾提出為糖尿病微血管病變 (microangiopathy) 後果（病灶血管壁因耐 diastase、PAS 陽性物質增厚），但無法解釋非糖尿病患者發病。
- Doppler 流量計研究顯示微循環改變；壞死生物性斑塊呈低氧高二氧化碳壓（提示缺血）；血小板存活時間明顯縮短。
- 抗細胞骨架蛋白自體抗體在患者血清中升高；病灶纖維母細胞膠原合成下降。
- 部分病例以免疫螢光測得血管壁免疫反應物（IgM 與 C3）；表皮 S100 陽性樹突細胞增加。
- Glut-1（人類紅血球葡萄糖轉運子）於硬化膠原區的纖維母細胞表現；Gli-1 oncogene 於本病等肉芽腫病表現；中歐患者病灶曾測得疑似 Borrelia 的螺旋體。
組織病理特徵 (Histologic features)
- 病理依是否合併糖尿病而異：糖尿病相關者較典型為伴壞死生物的柵欄狀肉芽腫；非糖尿病相關者較常為 sarcoidal 型肉芽腫反應；惟重疊很大，無法僅憑組織學預測。
- 表皮變化通常不明顯或缺如，可有棘層肥厚或萎縮，過度角化不少見。
- 標誌為柵欄狀壞死生物性肉芽腫 (palisading necrobiotic granuloma)：大片常融合的壞死生物，通常以下真皮為中心，可累及淺真皮與皮下脂肪（侵犯脂肪時主要在間隔 septa）。
- 壞死生物焦點由嗜酸性、腫脹或退化、常玻璃樣化的膠原組成，周圍為不定量淋巴球與組織球；常見淋巴樣聚集（伴或不伴生發中心）；漿細胞 (plasma cells) 幾乎必存在。
- 壞死生物焦點有時含黏液；柵欄程度不定；壞死生物區伴彈性纖維喪失；常有上皮樣組織球與巨細胞，有時成形似 sarcoidal 型肉芽腫；星狀體罕見。
- 脂質滴 (lipid droplets)（油紅 O 或 Sudan IV 染冷凍切片最佳）幾乎必存在於壞死生物焦點；膽固醇裂隙罕見。
- 血管變化（血管壁增厚、內膜增生、管腔狹窄，偶見血栓）在糖尿病或其他全身性疾病者較明顯；表淺小靜脈擴張常見。
- 瀰漫型：廣泛壞死生物伴極少發炎反應，常伴糖尿病。
- Sarcoidal 型（較多見於非糖尿病型）：呈裸上皮樣細胞肉芽腫，尤其在下真皮，Langhans 與異物巨細胞常明顯；壞死生物通常極少（過去稱 Miescher granuloma）。
- 穿通型：伴壞死生物性膠原與退化彈性物質的經表皮排除。
圖 9-50：necrobiosis lipoidica：特徵性雙側對稱病灶。
圖 9-51：典型病灶伴紅斑性邊緣。
圖 9-52：脛部病灶顯示萎縮與毛細血管擴張。
圖 9-53：慢性病灶伴潰瘍與結痂。
圖 9-54：表皮未受影響，網狀真皮廣泛壞死生物，伴大量慢性發炎細胞浸潤。
圖 9-55：病灶延伸至皮下脂肪。
圖 9-56：圖 9.54 的高倍視野。
圖 9-57：退化膠原被組織球、淋巴球與纖維母細胞柵欄包圍。
圖 9-58：注意彈性纖維完全缺失。Elastic-van Gieson。
圖 9-59：肉芽腫浸潤伴明顯多核巨細胞。
圖 9-60：瀰漫型：寬帶狀融合壞死生物已破壞整個網狀真皮。
圖 9-61：肉芽腫型：界限清楚的非乾酪化肉芽腫取代網狀真皮，左中可見壞死生物。
圖 9-62：肉芽腫型：裸肉芽腫極似 sarcoidosis，注意多核巨細胞。
圖 9-63：肉芽腫型：圖 9.61 壞死生物焦點的高倍視野。
圖 9-64：穿通型：廣泛過度角化與結痂，右側可見穿通管道。
圖 9-65：穿通型：穿通管道近觀。
圖 9-66：穿通型：穿通部位正下方真皮顯示嚴重壞死生物變化。
鑑別診斷 (Differential diagnosis)
- 須與 granuloma annulare、rheumatoid nodule、actinic granuloma、granuloma multiforme 區分（要點見表 9.1）。
- 大量壞死生物伴眾多膽固醇裂隙、奇異多核巨細胞與 Touton 型巨細胞可區分 necrobiotic xanthogranuloma；惟明顯膽固醇裂隙偶可見於 necrobiosis lipoidica。
- 小型穿孔切片可能不足以確診，取樣偏差可能誤導，應參考臨床對照。
- Adipophilin 染色：necrobiosis lipoidica 通常限於受損膠原區的細胞外染色；granuloma annulare 為細胞內外染色；sarcoidosis 傾向細胞內染色。
表 9-1：柵欄狀肉芽腫及其變異的鑑別診斷。