疾病定義與分類
- 環狀肉芽腫 (Granuloma annulare) 為常見、通常無症狀、病因不明的皮膚病。
- 分六種臨床亞型：localized（局限型）、generalized（廣泛型）、perforating（穿通型）、subcutaneous（皮下/深部型）、papular（丘疹型）、linear（線狀型）。
- 不尋常變異包括膿疱性毛囊病灶與斑塊表現。
相關聯
- 曾見於 HIV 感染（常為廣泛播散，有時為首發表現）；廣泛型曾與 Hodgkin 與非 Hodgkin 淋巴瘤相關。
- 其他關聯：morphea、慢性 C 肝、自體免疫甲狀腺炎、續發性副甲狀腺亢進、sarcoidosis、骨髓化生不良症候群、轉移性癌、蜂螫等；亦曾於破傷風/白喉、B 肝、BCG 疫苗後及帶狀疱疹瘢痕中發生。
- 多數患者於不定時間後痊癒；長期追蹤未顯示與任何全身性疾病有一致關聯；惟外觀不典型但組織學似 GA 的老年患者應評估潛在惡性（尤其淋巴瘤）。
- 曾於 allopurinol、amlodipine、daclizumab、抗 TNF 製劑、thalidomide、vemurafenib、pegylated interferon alpha、topiramate 治療期間發生；惟藥物引起者常為 interstitial granulomatous drug eruptions。
各亞型臨床特徵
- Localized（最常見）：常於前三個十年，女性居多 (2.25:1)；一或數個皮膚色、紅或紫紅色丘疹排成環狀或弓形病灶，1–5 cm；約 50% 為單一病灶；好發肢端（尤指節與手指背）。約 50% 患者約 2 年內緩解，但復發常見；偶於切片後自發消退。
- Generalized：約佔 15% 患者；女性增加，多在第四至第七個十年（其餘在第一個十年）；患者 HLA-Bw35 增加；定義為至少軀幹加上肢或下肢（或兩者）受累；數目由數十至數百。
- Perforating：以壞死生物性膠原的經表皮排除 (transepidermal elimination) 為特徵；表現為一群帶臍狀痂的丘疹，常在肢體（尤手背）；可影響兒童與成人，有時數月至數年內自發緩解。
- Subcutaneous（深部）：等同 pseudorheumatoid nodule of childhood；發生於兒童，常侵犯下方骨膜，主要在小腿（尤其脛骨）、足、臀、手與頭；約四分之一與真皮 GA 共存；一研究平均年齡 4.3 歲；通常數年後消退，復發約 19%。
- Papular：表現為皮膚色或低色素 1–3 mm 丘疹，常在手背，多見於男童。
- Linear：很罕見，可雙側分布，罕見沿 Blaschko lines；與 palisading neutrophilic and granulomatous dermatitis 重疊。
致病機轉 (Pathogenesis)
- 病因不明；曾提出免疫複合體血管炎過程與細胞媒介遲發型過敏反應兩大機轉。
- 支持免疫複合體：部分患者血管壁以直接免疫螢光測得免疫反應物（IgM 與補體）；循環免疫複合體升高；組織可見內皮腫脹、血管壁增厚（PAS 陽性物質沉積）、血管阻塞與壞死（惟可能為發炎結果而非原因；一研究 38 例連續切片未見血管炎）。
- 支持遲發型過敏反應：病灶內活化 T 淋巴球、T-helper inducer 細胞為主、組織型態類似 sarcoidosis 與結核。
- 提出 Th1 淋巴球表現 IFN-γ 誘導遲發型過敏反應，使巨噬細胞成為表現 TNF-α 與 matrix metalloproteinases 的攻擊性效應細胞。
- 糖尿病與 HLA-B8 發生率增加可能具致病意義；gli-1 oncogene 在 GA 等肉芽腫病高度表現。
組織病理特徵 (Histologic features)
- 最特徵為柵欄狀肉芽腫 (palisading granuloma)：中央為退化（壞死生物性）膠原，周圍常呈放射狀的淋巴球、組織球與纖維母細胞浸潤。
- 焦點內彈性纖維可缺如，周邊巨細胞可吞噬彈性纖維；無日光彈性纖維變性 (solar elastosis)。
- 變性膠原有時因酸性黏多醣呈嗜鹼性，更常因纖維素沉積呈嗜酸性；Heparin sulfate 為 GA 黏液的重要成分。
- 瀰漫/間質型 (diffuse or interstitial)：膠原退化呈隨機分布而非結節狀，腫脹嗜酸性纖維與正常纖維交替；壞死生物極少或缺如；纖維被黏液分隔（Alcian blue pH 2.5 陽性）；組織球在纖維間浸潤為早期診斷線索。
- 幾乎必有血管周圍慢性發炎細胞浸潤；部分病例可見成形的 sarcoidal 肉芽腫；嗜酸性球可見（一研究 66% 切片有，14% 每高倍視野超過 10 個）；漿細胞罕見（與 necrobiosis lipoidica 鑑別有用）；嗜中性球罕見，若出現（尤伴血管炎）可能與全身性疾病相關。
- Perforating 型：壞死生物碎屑近表皮並被吞噬形成穿通管道排出，連續切片常顯示穿通經毛囊。
- Subcutaneous 型：較大、常多結節，通常有大量壞死生物與豐富黏液（黏液可極少；若有纖維素沉積則與類風濕結節無法區分）；密集淋巴球、組織球與纖維母細胞包繞壞死生物中心，多核巨細胞常見。
圖 9-23：局限型 GA：指節上典型環狀病灶；牽張皮膚可見半透明串珠狀邊緣。
圖 9-24：局限型 GA：足部多發病灶。
圖 9-25：局限型 GA：手臂病灶具特徵性串珠狀邊緣。
圖 9-26：局限型 GA：環狀病灶近觀。
圖 9-27：局限型 GA：踝部大斑塊伴些微中央清除。
圖 9-28：廣泛型 GA：手臂無數丘疹。
圖 9-29：廣泛型 GA：廣泛丘疹與斑塊。
圖 9-30：廣泛型 GA：多發環狀病灶。
圖 9-31：穿通型 GA：四肢最常受累，可見壞死碎屑與痂。
圖 9-32：丘疹型 GA：背與肩廣泛丘疹。
圖 9-33：丘疹型 GA：多發小鱗屑丘疹。
圖 9-34：經壞死生物焦點邊緣的視野，中央小血管呈纖維素樣壞死伴阻塞（少見所見）。
圖 9-35：局限型 GA：界限清楚的柵欄狀肉芽腫，壞死生物中心被細胞浸潤包繞。
圖 9-36：局限型 GA：膠原碎裂、部分顆粒狀，注意周邊組織球柵欄與偶見淋巴球、纖維母細胞。
圖 9-37：局限型 GA：來自手掌（少見部位），深網狀真皮有界限清楚的壞死生物焦點。
圖 9-38：局限型 GA：壞死生物進展，呈嗜酸性顆粒碎屑，組織球柵欄已成形。
圖 9-39：局限型 GA：肉芽腫內彈性纖維喪失。Elastic-van Gieson。
圖 9-40：局限型 GA：肉芽腫中央紅染物質為纖維素。Martius scarlet blue。
圖 9-41：局限型 GA：壞死生物焦點中央有豐富黏液。Alcian blue。
圖 9-42：瀰漫型 GA：膠原束排列雜亂，注意環狀淋巴球浸潤。
圖 9-43：瀰漫型 GA：個別纖維腫脹且強嗜酸性，纖維間明顯分隔因黏液增加所致。
圖 9-44：瀰漫型 GA：高倍視野顯示緻密的間質性組織球浸潤。
圖 9-45：瀰漫型 GA：高倍視野。
圖 9-46：穿通型 GA：掃描視野顯示典型 GA，右上象限可見退化膠原正經表皮排除。
圖 9-47：穿通型 GA：近觀真皮穿通與膠原碎屑的經表皮排除。
圖 9-48：皮下型 GA：皮下脂肪內並侵犯筋膜的大型壞死生物結節。
圖 9-49：皮下型 GA：注意強嗜酸性的壞死生物與周圍纖維化。
鑑別診斷 (Differential diagnosis)
- 須與 necrobiosis lipoidica、rheumatoid nodule、actinic granuloma、granuloma multiforme 區分（要點見表 9.1）。
- Adipophilin 染色型態有助於區分：GA 為組織球的細胞內外染色；necrobiosis lipoidica 傾向異常膠原區的單純細胞外染色；sarcoidosis 為組織球內單純細胞內染色。
- 偶見 GA 呈上皮樣肉芽腫酷似 sarcoidosis，但背景黏液加上其他典型 GA 變化可區分。
- 伴血管炎與顯著急性發炎細胞者見於全身性疾病，歸於 palisaded neutrophilic and granulomatous dermatitis。
- 其他鑑別：藥物疹（伴界面變化偏向藥物疹）、scleromyxedema（局部酷似間質型 GA）、Mycobacterium marinum 感染（需特殊染色與培養）、epithelioid sarcoma（核異型、神經周圍浸潤、keratin/EMA/CD34、INI1 表現缺失）、mycosis fungoides（間質淋巴球核異型與表皮趨向性）、acrodermatitis chronica atrophicans（漿細胞與臨床病理對照）。
表 9-1：柵欄狀肉芽腫及其變異的鑑別診斷。