Graft-versus-host disease

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疾病定義

移植物對抗宿主病 (graft-versus-host disease, GVHD) 為器官移植（多為骨髓移植）後的複雜多系統重大併發症，特別侵犯皮膚、腸道與肝臟。
當移植入之具免疫能力 donor T lymphocytes 在受贈者免疫抑制背景下，活化、增殖並對宿主 MHC 組織不相容抗原起反應時發生。
同卵 class I HLA 抗原相同時（如兄弟姊妹捐贈），class II HLA 抗原 (HLA-DR、-DP、-DQ) 與 minor histocompatibility antigens 具重要致病意義；這些抗原在 pregraft 放療或化療後表現於宿主上皮細胞，使供者淋巴球免疫反應聚焦於皮膚、肝臟與腸道。
為 allogeneic 骨髓移植非常嚴重的併發症，發病率與死亡率極高；亦可見於實質器官移植後、嚴重免疫低下者輸注未照射血品後，或免疫缺陷胎兒接受母體淋巴球經胎盤轉移時。
即使 A、B、D loci 完全相同，仍有 35% 病例可發生 GVHD，顯示 minor histocompatibility antigens (miH) 的額外重要性。
急性 GVHD 的發生與 HLA disparity、性別不匹配、患者年齡增加及感染相關。

發生於 6–90% 接受骨髓移植者；發生率與 HLA mismatch、患者年齡及 conditioning 方案相關。
危險因子：性別不匹配（捐贈者為女性、尤其多產，受贈者為男性）、移植前放療/高劑量化療、先前輸血、先前脾切除、病毒感染、免疫抑制不足。
臨床傳統分為四期 (stages)：
- Stage I：斑丘疹影響達 25% 體表；bilirubin 2–3 mg/dL，腹瀉 >500 mL/day。
- Stage II：斑丘疹紅斑影響 25–50% 體表；bilirubin 3–6 mg/dL，腹瀉 >1000 mL/day。
- Stage III：泛發紅皮症 (erythroderma)；bilirubin 6–15 mg/dL，腹瀉 >1500 mL/day。
- Stage IV：toxic epidermal necrolysis；bilirubin ≥15 mg/dL，腹瀉 >1500 mL/day。
臨床突發發燒與倦怠，續以臉部紅斑及泛發性 morbilliform 斑丘疹（特徵性侵犯手掌與腳掌）；可有黏膜病灶；好發於身體上半部與後頸、耳、肩。
嚴重變異型含 erythroderma 或 toxic epidermal necrolysis 樣反應，後者預後差、死亡率很高（50% 以上，尤其未治療者）。
臨床與組織學上難以與病毒疾病、cytotoxic/不良藥物反應區別。

發生於 10% 接受 allogeneic 骨髓移植者，及 30–70% 長期存活者；幾乎所有患者有皮膚表現，90% 出現口腔病灶。
可 de novo 發生 (30%)、由持續急性 GVHD 漸進 (32%)，或在急性緩解後一段靜止期後再發 (36%)。
可呈 lichen planus 樣、poikiloderma 樣或 sclerodermatous 反應；亦有多樣早期細微表現（xerosis、ichthyosis、follicular prominence、pityriasiform、eczematous、psoriasiform、annular 病灶、erythroderma 等）。
早期病灶常呈典型 lichenoid 外觀，紅色或紫色多角形丘疹，可見 Wickham striae，好發眶周、耳、掌蹠；口腔黏膜呈網狀蕾絲狀白色病灶與潰瘍，常伴 Sjögren syndrome 症狀。
晚期典型呈 sclerodermatous，通常於移植後 8–18 個月出現；poikiloderma 樣疹後續硬結、萎縮、硬化，類似 morphea 或 systemic sclerosis。
死亡率達 40%，死因含感染、惡病質與肝衰竭；全身表現含慢性肝炎、腹瀉合併吸收不良、bronchiolitis obliterans、周邊壓迫性神經病變與 polymyositis。
危險因子：先前急性 GVHD、年齡增加、性別不匹配、使用未去 T 細胞之骨髓。

由 donor T lymphocytes（CD4+ 對 MHC class II、CD8+ 對 class I）與細胞激素（IL-1、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF）共同媒介。
Th1 (產 IL-2、IFN-γ) 促進 GVHD；Th2 (產 IL-4、IL-6、IL-10) 被認為具保護性；B 細胞缺乏；NK 細胞重要性不定。
化療/放療後活化的角質細胞產生 TNF-α 與 IL-1 並表現 ICAM-1 與 HLA-DR；內皮細胞表現 E-selectin、整合素、ICAM-1、PECAM-1、VCAM-1 等媒介淋巴球黏附。
細胞損傷與死亡來自 cytotoxic T cell（perforin、granzyme B）與經 Fas-Fas ligand 途徑之 apoptosis；血清 TNF-α 升高與 GVHD 相關。
部分急性 GVHD 患者 (達 39%) 在真皮-表皮交界與淺層血管周圍有 IgM 與 C3 沉積，提示體液反應可能參與。
慢性 GVHD 浸潤以 CD8+ T cells 為主，NK 細胞通常缺乏；TNF-α 與 IL-1 為主要相關細胞激素。

急性病灶以局部或瀰漫性 basal cell hydropic change 為特徵；表皮各層出現 apoptotic/dyskeratotic 角質細胞，鄰近淋巴球 (satellite cell necrosis) 為特徵；可見 cytoid bodies、淋巴球 exocytosis、有時 spongiosis、真皮-表皮交界 microvesiculation。
常見毛囊侵犯（hair bulge region），Langerhans cells 數量常減少；血管變化含內皮腫脹脫落、血管周圍淋巴球浸潤。
嗜酸性球有時出現，但數量眾多 (≥16/10 HPFs) 提示藥物反應。
急性 GVHD 組織學可分四級 (grading)，具預後意義（Grade I：basal cell 空泡變性；Grade II：併 spongiosis 與 dyskeratosis；Grade III：subepidermal cleft；Grade IV：表皮完全脫失）。
Toxic epidermal necrolysis 樣病灶呈嚴重表皮壞死併 subepidermal vesiculation，常見汗腺受侵。
慢性 GVHD 組織學典型呈 lichenoid，與 idiopathic lichen planus 高度重疊（hyperkeratosis、hypergranulosis、不規則 acanthosis、basal cell hydropic degeneration、cytoid body、pigmentary incontinence、帶狀 lymphohistiocytic 浸潤）；早期常見 satellite cell necrosis，浸潤有時含漿細胞與嗜酸性球，密度較低。
晚期慢性 GVHD 呈表皮萎縮、ridge pattern 消失、淺深層真皮疤痕化、附屬器消失，呈 sclerodermoid 樣（含 eosinophilic fasciitis、panniculitis、morphea 樣、lichen sclerosus）。

急性 GVHD 特徵可由 cytotoxic drugs（如 cyclophosphamide）與放療重現；亦須與病毒感染、不良藥物反應鑑別；顯著嗜酸性球較傾向藥物反應，但組織學上未必能區別。
急性 GVHD 可與 erythema multiforme、嚴重者與 toxic epidermal necrolysis 難分；GVHD 少數病人角質層有 bile pigment 沉積（erythema multiforme 無）。
淋巴球恢復疹 (eruption of lymphocyte recovery) 與急性 GVHD 無法區別；engraftment syndrome 亦進入鑑別（移植後 10–14 天，發燒、肝炎、腸道症狀與紅斑斑丘疹）。
早期慢性 GVHD 可與 lichen planus 無法區別，但真皮浸潤較不明顯、有時含漿細胞與嗜酸性球；satellite cell necrosis 可為診斷指標。
無單一組織學特徵可作為 GVHD 之 pathognomonic 病徵，臨床相關不可或缺。

圖 7-106：Acute GVHD 胸部與手臂呈廣泛黃斑紅斑併細微毛細血管擴張與輕度脫屑。