移植物對抗宿主病 (Graft-versus-host disease)
臨床特徵 (Clinical Features)
移植物對抗宿主病 (graft-versus-host disease, GVHD) 是器官移植（通常為骨髓移植）的一種複雜、多系統的主要併發症，尤其侵犯皮膚、腸道與肝臟。當移植來的具免疫能力 (immunocompetent) 之捐贈者 T 淋巴細胞，在接受者處於免疫抑制 (immunosuppression) 的背景下被活化、增生，並對外來的宿主主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex, MHC)──組織不相容 (histoincompatible) 抗原產生反應時，本病便會發生。在 class I HLA 抗原相同的情況下（如手足捐贈者所見），class II HLA 抗原（HLA-DR、-DP 與 -DQ）以及次要組織相容性抗原 (minor histocompatibility antigens) 具有主要的致病意義。後述這些 HLA 抗原在移植前的照射 (pregraft irradiation) 或化學治療後，會表現於宿主上皮細胞，從而使捐贈者淋巴細胞的免疫反應聚焦於皮膚、肝臟與腸道。
GVHD 是異體 (allogeneic) 骨髓移植非常嚴重的併發症，其罹病率與死亡率都非常高。它也可能在實體器官移植後發生、發生於嚴重免疫低下 (severely immunodepressed) 病人輸注未經照射 (nonirradiated) 之血液或血品之後，或併發於母體淋巴細胞經胎盤轉移至免疫缺陷胎兒的情形。
受到侵犯。血液學表現包括血小板低下 (thrombocytopenia)、再生不良性貧血 (aplastic anemia)、全血球減少 (pancytopenia)、骨髓化生不良 (myelodysplasia) 與急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukemia)。
dyskeratosis congenita 的不良預後特別與下列情形的發生有關：併發再生不良性貧血的感染、惡性腫瘤以及肺部併發症。
GVHD 的臨床特徵是捐贈者 T 淋巴細胞媒介之針對宿主組織反應的結果。成功的骨髓移植取決於 ABO 系統血型與組織相容性抗原 (HLA) 的相容性。D 基因座 (HLA class II) 尤其重要；在 D 基因座相同、而 A 與 B 基因座有差異的情況下也曾有成功移植。然而，GVHD 的發生並非完全取決於 HLA 不相容，因為即使在 A、B、D 基因座皆相同的病例中仍有 35% 會發生，顯示次要組織相容性抗原 (minor histocompatibility antigens, miH) 另具重要性。
本病的臨床特徵在帶有 X 染色體連鎖 (X-linked) 變異型的男性中最為嚴重。在體染色體 (autosomal) 變異型中差異甚大，其中部分病人症狀可能非常輕微，允許正常的預期壽命。
致病機轉與組織學特徵（接續，前段）(Pathogenesis and Histologic Features)
Dyskeratosis congenita 的特徵是涉及端粒 (telomere) 功能之基因的突變，受影響的基因取決於遺傳方式。X 染色體連鎖隱性 (X-linked recessive) 的 dyskeratosis congenita 是由 DKC1 基因突變所致，該基因已定位於 Xq28。這些突變主要為錯義 (missense) 突變，導致 dyskerin（一種被認為負責核糖體 RNA 之位點特異性假尿苷化 (site-specific pseudouridylation) 的核仁蛋白）中單一胺基酸的替換。它也與 ACD、CTC1、DKC1、NHP2、NOP10、PARN、RTEL1、TERC、TERT 等基因的突變有關。
急性 GVHD 的發生似乎是 HLA 差異、性別不相符、病人年齡增長以及感染存在的結果。雖然皮膚是 GVHD 的主要標的器官 (target organ)，也是最早受侵犯的器官之一，肝臟與胃腸道亦會受到影響。表現包括倦怠 (malaise)、噁心嘔吐、腹瀉、吸收不良 (malabsorption) 與肝功能異常。此外，GVHD 病人發生伺機性感染 (opportunistic infections) 的風險增加，而這是罹病與死亡的重要原因。
過去 GVHD 依移植後的時間慣例分為兩個亞群：
- 急性 GVHD 發生於移植後最初 3 個月內（最常於第 2 至 6 週間表現）。
- 慢性 GVHD 於第三個月之後表現。然而，移植執行方式的改變導致 GVHD 出現延遲甚至非典型的表現。2005 年美國國家衛生研究院 (National Institutes of Health) 之「慢性移植物對抗宿主病臨床試驗準則共識發展計畫 (Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease)」提出新的準則，以標準化慢性 GVHD 的診斷，並涵蓋這些新的 GVHD 表現，將其分為四組：
- 典型急性 GVHD (Classic acute GVHD)：於造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplant) 或捐贈者白血球輸注 (donor leukocyte infusion) 後 100 天內表現的急性 GVHD。
- 持續性、復發性或晚發性急性 GVHD (Persistent, recurrent, or late onset acute GVHD)：發生於移植後超過 100 天、但無慢性 GVHD 症狀的急性 GVHD。
- 典型慢性 GVHD (Classic chronic GVHD)：無急性 GVHD 特徵之慢性 GVHD，不論距移植的時間長短。
- 重疊症候群 (Overlap syndromes)：同時具有急性與慢性 GVHD 特徵，不論距移植的時間長短。典型的急性與慢性 GVHD 特徵詳述於下。其餘兩個類別呈現相似的特徵，並依其發生的臨床情境（即相對於移植的時間點）來定義。
更嚴重的變異型包括紅皮症 (erythroderma) 甚至是類似毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis-like) 的反應。後者預後不良，可能是藥物反應的一種表現，或代表急性 GVHD 真正的組成部分。它通常侵犯大面積體表，呈現黏膜侵犯，並伴有嚴重的肝臟與胃腸道病變。死亡率非常高（50% 以上，尤其在未治療時），與病灶本身以外的治療效應有關。若急性 GVHD 倖存，皮疹可能完全消退，或併入慢性 GVHD 的特徵。在臨床上（以及組織學上）常難以區別急性 GVHD、病毒性疾病與細胞毒性／不良藥物反應。
急性 GVHD (Acute GVHD)
急性 GVHD 發生於接受骨髓移植病人中的 6% 至 90%。其發生率特別與 HLA 不相符、病人年齡以及所使用的調理 (conditioning) 療程方案有關。其他重要的風險因子包括性別不相符（即捐贈者為女性（尤其是經產婦）而接受者為男性）、移植前使用放射線及／或高劑量化療、先前的輸血、先前的脾臟切除 (splenectomy)、病毒感染以及不充分的免疫抑制。
急性 GVHD 的臨床表現傳統上分為四期：
- 第 I 期：影響達體表面積 25% 之斑丘疹 (maculopapular) 疹。膽紅素 (bilirubin) 值 2–3 mg/dL，且腹瀉量超過 500 mL/day。
- 第 II 期：影響體表面積 25–50% 之斑丘疹性紅斑。膽紅素值 3–6 mg/dL，且腹瀉量超過 1000 mL/day。
- 第 III 期：全身性紅皮症 (generalized erythroderma)。膽紅素值 6–15 mg/dL，且腹瀉量超過 1500 mL/day。
- 第 IV 期：毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis)。膽紅素值 15 mg/dL 或以上，且腹瀉量超過 1500 mL/day。
它以突發的發燒與倦怠表現，隨後迅速出現皮膚徵象，包括臉部紅斑與全身性麻疹樣 (morbilliform)、斑丘疹性皮疹，特徵性地侵犯手掌與足底（圖 7.106 與 7.107）。黏膜病灶也可能是一項特徵（圖 7.108）。皮膚病灶特別侵犯上半身與後頸部；耳朵與肩部為好發部位。有時可繼發類扁平苔癬 (lichen planus-like) 的特徵。其他皮膚病灶包括紫斑 (purpura)、瘀點 (petechiae)、脫屑 (desquamation) 與類毛囊炎 (folliculitis-like) 外觀。
慢性 GVHD (Chronic GVHD)
慢性 GVHD 發生於所有接受異體骨髓移植病人中的 10%，以及所有長期存活者中的 30–70%。受侵犯的系統包括皮膚、眼睛、口腔與食道、肝臟、生殖器、肌肉，以及周邊與中樞神經系統。幾乎所有慢性 GVHD 病人都呈現皮膚表現，且 90% 會發生口腔病灶。有些病人為新發 (de novo) 的慢性 GVHD（30%）；其他則呈現連續性急性 GVHD 逐步進展為慢性變異型（32%）。偶爾慢性 GVHD 可能在急性 GVHD 消退一段靜止期之後發生（36%）。慢性 GVHD 可表現為類扁平苔癬 (lichen planus-like) 疹，及／或呈現異色症樣 (poikilodermatous) 或硬皮症樣 (sclerodermatous) 反應的特徵。類圓盤狀紅斑性狼瘡 (discoid lupus erythematosus-like) 反應罕見。亦曾描述多發性肌炎 (polymyositis) 與筋膜炎 (fasciitis)。此外，亦曾報告多種表現，可能相當細微，尤其在早期階段。這些表現包括乾燥症 (xerosis)、魚鱗癬 (ichthyosis)、毛囊突出 (follicular prominence)、糠疹樣 (pityriasiform)、濕疹樣 (eczematous)、乾癬樣 (psoriasiform) 病灶、類似蕁麻疹或離心性環狀紅斑 (erythema annulare centrifugum) 的環狀病灶、麻疹樣丘疹鱗屑性 (morbilliform papulosquamous) 皮疹，甚至紅皮症。發生慢性 GVHD 的風險因子包括先前曾有急性 GVHD 發作、年齡增長、性別不相符（即捐贈者為女性（尤其是經產婦）而接受者為男性），以及使用未經 T 細胞去除 (non-T-cell depleted) 的骨髓。
慢性 GVHD 的死亡率可達 40%。死因包括感染、惡病質 (cachexia) 與肝衰竭。
全身性特徵包括慢性肝炎、伴吸收不良之腹瀉、阻塞性細支氣管炎 (bronchiolitis obliterans)、周邊嵌迫性神經病變 (peripheral entrapment neuropathy) 與多發性肌炎。伺機性感染亦極為重要。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
GVHD 是由捐贈者 T 淋巴細胞（CD4+ T 細胞對 MHC class II 抗原起反應，CD8+ T 細胞對 class I 抗原起反應）與細胞激素（包括 IL-1、TNF-α、IFN-γ 與 GM-CSF）的合併效應所媒介。急性 GVHD 的發生取決於以下因素間複雜的交互作用：
雖然慢性 GVHD 早期的病灶典型上呈苔癬樣 (lichenoid)、後期呈硬皮症樣 (sclerodermatous)，但在部分病人中這些特徵可能同時出現。紫外線 (UV) 照射、創傷，以及帶狀疱疹病毒 (herpes zoster virus) 或 Borrelia 的感染可誘發慢性 GVHD。
慢性 GVHD 的早期病灶通常具有典型的苔癬樣外觀，伴有典型的紅斑性或紫羅蘭色 (violaceous) 多角形丘疹，有時呈現 Wickham 紋 (Wickham striae)（圖 7.109）。眼周區域、耳朵、手掌與足底為好發部位。口腔黏膜病灶包括典型的網狀蕾絲樣白色病灶，也可能出現潰瘍區（圖 7.110–7.112）。臉頰、舌、顎與唇為好發部位。常合併出現乾燥症候群 (Sjögren syndrome) 的症狀。甲剝離 (onycholysis) 與瘢痕性禿髮 (cicatricial alopecia) 可能是特徵之一。皮疹有時較不典型，表現為脫屑性活動性皮膚炎 (desquamative active dermatitis) 或毛囊性過度角化 (follicular hyperkeratosis)。如上所述，這些發現有時可能很細微，例如乾燥症。
慢性 GVHD 的後期階段典型上呈硬皮症樣，通常於移植後 8–18 個月表現（圖 7.113–7.115）。異色症樣皮疹的出現之後接續硬結 (induration)、萎縮 (atrophy) 與硬化 (sclerosis)。所形成的特徵類似硬斑病 (morphea) 或系統性硬化症 (systemic sclerosis)；慢性潰瘍（尤其侵犯壓力點）可能是令人困擾的併發症。偶爾可能出現水疱。慢性 GVHD 偶爾與口腔及皮膚之鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) 的發生相關。
Fig. 7.105 Dyskeratosis congenita: there is dystrophy of the nails with marked atrophy of the surrounding skin. By courtesy of D. Atherton, MD, Institute of Dermatology and Children’s Hospital at Great Ormond Street, London, UK.
圖 7.105：先天性角化不良 (dyskeratosis congenita)：可見指甲失養 (nail dystrophy) 伴周圍皮膚明顯萎縮。
Fig. 7.106 Acute graft-versus-host disease: chest and arm showing widespread macular erythema with fine telangiectasia and mild scaling. By courtesy of R. Touraine, MD, Hôpital Henri Mondor, Paris, France.
圖 7.106：急性移植物對抗宿主病 (acute graft-versus-host disease)：胸部與手臂呈現廣泛斑狀紅斑 (macular erythema)，伴細小微血管擴張 (telangiectasia) 與輕度脫屑。
Fig. 7.107 Acute graft-versus-host disease: this vivid palmar erythema is characteristic. By courtesy of R. Touraine, MD, Hôpital Henri Mondor, Paris, France.
圖 7.107：急性移植物對抗宿主病 (acute graft-versus-host disease)：此鮮明的手掌紅斑 (palmar erythema) 具特徵性。
Fig. 7.108 Acute graft-versus-host disease: note the erosions on the buccal mucosa. By courtesy of R. Touraine, MD, Hôpital Henri Mondor, Paris, France.
圖 7.108：急性移植物對抗宿主病 (acute graft-versus-host disease)：注意頰黏膜 (buccal mucosa) 上的糜爛 (erosions)。
圖 7.109：早期慢性移植物對抗宿主病 (early chronic graft-versus-host disease)：可見廣泛、幾近融合的色素過度沉著苔癬樣丘疹 (hyperpigmented lichenoid papules)。伴隨的表皮糜爛使外觀類似毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis, Lyell syndrome)。
Fig. 7.109 Early chronic graft-versus-host disease: there are widespread, almost confluent hyperpigmented lichenoid papules. Associated erosion of the epidermis gives an appearance similar to toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome). By courtesy of R. Touraine, MD, Hôpital Henri Mondor, Paris, France.
Fig. 7.110 Early chronic graft-versus-host disease: there are diffuse widespread lichenoid changes of the lips. By courtesy of R. Touraine, MD, Hôpital Henri Mondor, Paris, France.
圖 7.110：早期慢性移植物對抗宿主病 (early chronic graft-versus-host disease)：可見唇部瀰漫性廣泛的苔癬樣 (lichenoid) 變化。
Fig. 7.111 Early chronic graft-versus-host disease: florid reticulate white striae on the buccal mucosa are evident. By courtesy of R. Touraine, MD, Hôpital Henri Mondor, Paris, France.
圖 7.111：早期慢性移植物對抗宿主病 (early chronic graft-versus-host disease)：頰黏膜 (buccal mucosa) 上明顯可見茂盛的網狀白色條紋 (reticulate white striae)。
Fig. 7.112 Early chronic graft-versus-host disease: there are erosive changes on the tongue. By courtesy of R. Touraine, MD, Hôpital Henri Mondor, Paris, France.
圖 7.112：早期慢性移植物對抗宿主病 (early chronic graft-versus-host disease)：舌上可見糜爛性 (erosive) 變化。
Fig. 7.113 Late chronic graft-versus-host disease: note the grossly hyperpigmented sclerotic limb. By courtesy of R. Touraine, MD, Hôpital Henri Mondor, Paris, France.
圖 7.113：後期慢性移植物對抗宿主病 (late chronic graft-versus-host disease)：注意明顯色素過度沉著的硬化肢體 (hyperpigmented sclerotic limb)。
Fig. 7.114 Late chronic graft-versus-host disease: hyperpigmented sclerotic plaques are present on the back. By courtesy of R. Touraine, MD, Hôpital Henri Mondor, Paris, France.
圖 7.114：後期慢性移植物對抗宿主病 (late chronic graft-versus-host disease)：背部出現色素過度沉著的硬化斑塊 (hyperpigmented sclerotic plaques)。
Fig. 7.115 Late chronic graft-versus-host disease: there is mottled hypo- and hyperpigmentation with gross atrophy and scaling. By courtesy of R. Touraine, MD, Hôpital Henri Mondor, Paris, France.
圖 7.115：後期慢性移植物對抗宿主病 (late chronic graft-versus-host disease)：可見斑駁的色素減退與色素過度沉著 (mottled hypo- and hyperpigmentation)，伴明顯萎縮與脫屑。
Fig. 7.117 Acute graft-versus-host disease: high-power view showing basal cell liquefactive degeneration. Diagnosis is entirely dependent on the clinical history.
圖 7.117：急性移植物對抗宿主病 (acute graft-versus-host disease)：高倍視野顯示基底細胞液化變性 (basal cell liquefactive degeneration)。診斷完全取決於臨床病史。
Fig. 7.118 Acute graft-versus-host disease: high-power view lesion showing parakeratosis, basal cell hydropic degeneration, and apoptosis.
圖 7.118：急性移植物對抗宿主病 (acute graft-versus-host disease)：高倍視野病灶顯示角化不全 (parakeratosis)、基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration) 與凋亡 (apoptosis)。
Fig. 7.119 Acute graft-versus-host disease: high-power view showing parakeratosis, apoptosis, and satellite cell necrosis.
圖 7.119：急性移植物對抗宿主病 (acute graft-versus-host disease)：高倍視野顯示角化不全 (parakeratosis)、凋亡 (apoptosis) 與衛星細胞壞死 (satellite cell necrosis)。
E-selectin、α4β1 integrin、αLβ2 integrin、ICAM-1、血小板內皮細胞黏附分子-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1, PECAM-1) 與血管細胞黏附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)，這些分子媒介淋巴細胞對內皮的黏附，並促進對 MHC 分子的辨識、活化與反應。細胞損傷與死亡的機轉源自細胞毒性 T 細胞、以及可能的 NK 細胞媒介之細胞毒性效應，加上細胞激素的作用。前者包括由 perforin 與 granzyme B 媒介的細胞溶解作用，以及經由 Fas-Fas ligand 路徑的凋亡。IL-1、IL-2、IL-6 與 TNF-α 被認為在媒介細胞毒性上特別重要。血清 TNF-α 升高與 GVHD 相關，而抗 TNF-α 或其受體的抗體可防止本病發生。近期，調節性 T 細胞 (regulatory T cells, Treg) 被推測在 GVHD 中扮演角色。Treg 在 GVHD 病人中減少，且其似乎可抑制 CD8+ T 細胞對受侵犯皮膚的組織浸潤。研究顯示 B 細胞在 GVHD 中具有角色，並可能成為標靶治療的對象。
宿主免疫抑制、移植前誘導療法 (pregraft induction therapy) 所致的組織損傷，以及捐贈者淋巴細胞的增生與活化，並隨之對易受影響之宿主組織造成損傷與死亡。
該等淋巴細胞可能為 CD4+ 或 CD8+ 免疫表型 (immunophenotype)，且常為兩者混合存在。Th1 與 Th2 兩種 CD4+ 亞型皆有所表現。前者產生 IL-2 與 IFN-γ，被認為促進 GVHD；後者產生 IL-4、IL-6 與 IL-10，被認為具保護性，惟此點曾受質疑。自然殺手 (natural killer, NK) 細胞亦可能具重要性，雖然其存在似乎並不一致。B 細胞缺如。誘導化療或照射後活化的角質細胞 (keratinocytes) 產生 TNF-α 與 IL-1，並表現 ICAM-1 與 HLA-DR。這可能導致捐贈者 T 細胞對組織不相容 MHC 抗原的辨識增加。淺層真皮內皮細胞則表現（上述黏附分子）。
在多達 39% 的急性 GVHD 病人中，真皮表皮交界處 (dermal–epidermal junction) 及淺層血管周圍可見 IgM 與 C3 的沉積，顯示體液性 (humoral) 反應可能在 GVHD 的致病機轉中扮演角色。
慢性 GVHD 的發生取決於多種因素，包括捐贈者 T 細胞對抗宿主組織的活性，以及自體免疫 (autoimmunity) 的發展。浸潤以 CD8+ T 細胞為主；NK 細胞通常缺如。與急性 GVHD 相同，TNF-α 與 IL-1 是涉及的主要細胞激素。
（GVHD 的組織學）範圍廣泛，且沒有任何發現可被視為 GVHD 的病理特徵性 (pathognomonic) 表現。
類毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis-like) 病灶的特徵為嚴重的表皮壞死，伴隨表皮下水疱形成 (subepidermal vesiculation)。常見汗腺侵犯的證據。因此可見頂泌汗管 (acrosyringium) 的角質栓塞 (keratinous plugging)，且排泄導管常呈現細胞病變-退行性 (cytopathic-degenerative) 與增生性變化。前者包括基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration)、淋巴球浸潤與凋亡。毛囊侵犯是並不罕見的額外表現。急性 GVHD 的組織學特徵可細分為四期，具有預後意義（表 7.1）。
GVHD 的急性病灶以局部或瀰漫性基底細胞水樣變化 (basal cell hydropic change) 為特徵（圖 7.116–7.119）。表皮各層出現凋亡 (apoptotic) 與角化不良 (dyskeratotic) 的角質細胞，並伴有鄰近的淋巴球（衛星細胞壞死 satellite cell necrosis），為其特徵。亦常見散在的膠樣小體 (cytoid bodies)。淋巴球外滲 (lymphocytic exocytosis) 必然存在，海綿水腫 (spongiosis) 有時為一項特徵。真皮表皮交界處偶爾出現微水疱形成 (microvesiculation)。毛囊侵犯是常見特徵，且毛隆突區 (hair bulge region) 典型上受侵犯。Langerhans 細胞數量常減少。血管變化包括內皮細胞腫脹伴脫落，以及內膜與血管周圍的淋巴球浸潤。亦曾描述血管增生。另可能出現血管周圍水腫與核塵 (nuclear dust)，肥大細胞 (mast cells) 也很顯著。有時可見嗜酸性球 (eosinophils)，此一發現未必表示藥物反應，但大量嗜酸性球（≥16/10 HPFs）則提示藥物反應。因此，GVHD 的組織學表現
慢性 GVHD 的組織學典型上呈苔癬樣 (lichenoid) 外觀，且與特發性扁平苔癬 (idiopathic lichen planus) 有顯著重疊（圖 7.120）。這些特徵為過度角化 (hyperkeratosis)、顆粒層增厚 (hypergranulosis)、不規則棘層肥厚 (irregular acanthosis)、基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration)、膠樣小體形成 (cytoid body formation)、色素失禁 (pigmentary incontinence)，以及可能遮蔽真皮表皮交界面的、程度不一的帶狀淋巴組織球性 (bandlike lymphohistiocytic) 浸潤。與特發性扁平苔癬相比，衛星細胞壞死 (satellite cell necrosis) 在慢性 GVHD 的早期階段常存在，且浸潤有時含有漿細胞 (plasma cells) 與嗜酸性球，並可能較不緻密。亦曾描述外泌汗管 (eccrine sweat ducts) 的鱗狀化生 (squamous metaplasia)。
| 級別 (Grade) | 特徵 (Feature) |
|---|---|
| I | 基底細胞的局部或瀰漫性空泡化改變 (vacuolar alteration of basal cells) |
| II | 基底細胞空泡化改變 (vacuolar alteration of basal cells)；表皮細胞之海綿水腫 (spongiosis) 與角化不良 (dyskeratosis) |
| III | 表皮下裂隙形成 (subepidermal cleft)，伴角化不良 (dyskeratosis) 與海綿水腫 (spongiosis) |
| IV | 表皮完全喪失 (complete loss of epidermis) |
依 Lerner 等人 (1974) Transplantation Proceedings, 6, 367–371 之授權重製。
慢性 GVHD 的早期變化可能與扁平苔癬 (lichen planus) 無法區別。然而，真皮浸潤通常較扁平苔癬不明顯，且有時含有漿細胞與嗜酸性球。衛星細胞壞死 (satellite cell necrosis) 的存在可能是指向慢性 GVHD 的診斷線索。
慢性 GVHD 的後期階段以表皮萎縮 (epidermal atrophy)、表皮突 (ridge) 紋理消失，以及淺層與深層真皮的瘢痕化、附屬器構造 (adnexal structures) 喪失為特徵（圖 7.121），賦予硬皮樣 (sclerodermoid) 特徵，包括嗜酸性筋膜炎 (eosinophilic fasciitis)、脂層炎 (panniculitis)、硬斑病樣 (morphea-like) 變化與硬化性苔癬 (lichen sclerosus)。慢性 GVHD 早期階段的特徵，即基底細胞水樣變性、膠樣小體形成與慢性發炎細胞浸潤，可能存在亦可能不存在。亦曾記載真皮黏液沉積 (dermal mucin deposition)。近期，GVHD 相關血管瘤病 (GVHD associated angiomatosis) 已與硬皮樣慢性 GVHD 相關聯。
肝臟變化包括膽管非典型 (bile duct atypia) 伴壞死、門脈周圍 (periportal) 發炎、局部肝細胞壞死與膽汁鬱積 (cholestasis)。胃腸道病灶呈現個別隱窩細胞壞死 (individual crypt cell necrosis)，伴隨輕度慢性發炎細胞浸潤。
在缺乏臨床資訊的情況下，通常無法區別後期慢性 GVHD 與硬斑病 (morphea) 或系統性硬化症 (systemic sclerosis) 的特徵。
淋巴球恢復疹 (eruption of lymphocyte recovery) 的組織學特徵與急性 GVHD 無法區別。急性 GVHD 的鑑別診斷包括植入症候群 (engraftment syndrome)。此症候群可發生於移植後 10–14 天、但在出現周邊淋巴球之前。它以發燒、肝炎、腸道症狀，以及類似急性 GVHD 的紅斑性斑丘疹疹表現。有些定義另要求出現體重增加與肺水腫。此是否代表一種超急性 (hypoacute) GVHD 尚不確定。其病因不明，雖然推測損傷可能由恢復中且去顆粒化 (degranulating) 的嗜中性球所釋放的細胞激素所致。G-CSF、GM-CSF、女性、乳癌以及其他造血藥物已被認為是發生此病況的風險因子。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
急性 GVHD 的特徵可由細胞毒性藥物（如 cyclophosphamide）以及放射治療所重現。病毒感染亦進入鑑別診斷，不良藥物反應（例如對抗生素治療的反應）亦然。雖然顯著的嗜酸性球存在在某種程度上支持不良藥物反應，但在組織學上可能無法區別藥物反應與急性 GVHD。簡言之，常規以皮膚切片來區別 GVHD、藥物反應、化療效應與病毒感染，在某些病例中可能值得商榷。
急性 GVHD 可能與多形性紅斑 (erythema multiforme) 無法區別，而在病情更嚴重的病人中可能與毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis) 無法區別。在小比例 GVHD 病人的角質層 (stratum corneum) 中可見膽汁色素 (bile pigment) 沉積，但多形性紅斑的病例中則無此現象。
總而言之，沒有任何組織學特徵是 GVHD 的病理特徵性 (pathognomonic) 表現，臨床對照 (clinical correlation) 至關重要。因此，在適當的臨床族群中，即使組織學發現細微且非特異，一份陽性切片仍可能極具預測力。陰性切片則較難令人放心。有些人主張使用四級診斷系統：無 GVHD (no GVHD)、可能 GVHD (possible GVHD)、符合 GVHD (consistent with GVHD) 與確定 GVHD (definite GVHD)，此為反映日常實務現實的務實提議。
Fig. 7.116 Acute graft-versus-host disease: evolving lesion showing basal cell hydropic degeneration and scattered apoptotic keratinocytes. The dermis contains dilated blood vessels and a light perivascular chronic inflammatory cell infiltrate.
圖 7.116：急性移植物對抗宿主病 (acute graft-versus-host disease)：演變中的病灶顯示基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration) 與散在的凋亡角質細胞 (apoptotic keratinocytes)。真皮含擴張的血管與輕度血管周圍慢性發炎細胞浸潤。
Fig. 7.120 Early chronic graft-versus-host disease: the hyperkeratosis, hypergranulosis, irregular acanthosis, and basal cell hydropic degeneration are indistinguishable from idiopathic lichen planus.
圖 7.120：早期慢性移植物對抗宿主病 (early chronic graft-versus-host disease)：過度角化 (hyperkeratosis)、顆粒層增厚 (hypergranulosis)、不規則棘層肥厚 (irregular acanthosis) 與基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration) 與特發性扁平苔癬 (idiopathic lichen planus) 無法區別。
Fig. 7.121 Late chronic graft-versus-host disease: there is dense fibrosis of the dermis with tethering of the subcutaneous fat. Appendages are absent. These appearances are reminiscent of scleroderma.
圖 7.121：後期慢性移植物對抗宿主病 (late chronic graft-versus-host disease)：真皮緻密纖維化 (dense fibrosis) 伴皮下脂肪繫連 (tethering)。附屬器 (appendages) 缺如。此等外觀令人聯想到硬皮症 (scleroderma)。
Table 7.1 Grading of acute graft-versus-host disease
表 7.1：急性移植物對抗宿主病的分級 (grading of acute graft-versus-host disease)。