疾病定義與分類
- 達瑞氏病（Darier disease；keratosis follicularis、morbus Darier）以異常 keratinocyte 黏附為特徵，為罕見遺傳性疾病，通常呈自體顯性遺傳；惟一大型系列中 47% 病人無明確家族史（推測為新突變或不完全外顯）。
- 發生率因地區而異（Oxfordshire 1:55000、英格蘭北部 1:36000、蘇格蘭西部 1:30000、Denmark 1:100000）。兩性發生率相當，但男性受影響較嚴重。
- 通常於第一或第二十年發病（青春期前後達高峰），常於紫外線暴露後發生。為長期疾病，不會緩解，部分病人隨年齡改善。
臨床特徵
- 病灶常癢、較少疼痛；為油膩、結痂、角化性黃棕色丘疹與斑塊，好發於「皮脂腺」區（頭皮、前額、耳、鼻唇溝、上胸、背、鎖骨上窩）。
- 病灶可因壓力、熱、流汗、浸軟誘發或加重；皺褶處常呈增殖性、有異味並續發感染。
- 病人易感 S. aureus、dermatophyte、Candida 與病毒感染；嚴重者可併致命的 Kaposi varicelliform eruption（常伴 herpes simplex virus 重複感染）。
- 手部受侵犯達 96%；掌蹠有 pits 與點狀角化；手背常見 acrokeratosis verruciformis 樣病灶（acrokeratosis verruciformis of Hopf 與 Darier disease 密切相關，由同一基因突變所致）。
- 甲變化為重要診斷特徵：縱向白色或紅色條紋（常並存），部分終止於游離緣的小凹痕；可有疼痛性裂開與甲下角化過度，趾甲較指甲少且輕微受侵犯。
- 黏膜（口、咽、喉、食道、女性生殖器）可受侵犯；口腔病灶達 50%；唾液腺受侵犯可致腫脹、阻塞與 sialadenitis（腮腺達 30%）。眼部病灶（尤其角膜）達 76%。
- 相關全身異常少見，含 epilepsy、肺病灶、骨囊腫、低智能、矮小；各種神經精神問題（憂鬱、bipolar disorder）已被連結。
- 自發緩解罕見，多數病人終身持續。
致病機轉 (Pathogenesis)
- 基因位於 12q23-q24；ATP2A2 基因突變（編碼 SERCA2，type 2 sarcoendoplasmic reticulum CA2+-ATPase）致病。已報告超過 100 種突變，以 missense 為主，無明確 genotype–phenotype 相關。
- 疾病可能源於 haploinsufficiency；SERCA 負責將胞質鈣離子運入內質網；keratinocytes 僅表現 SERCA2b 故無法代償。
- 細胞間連結完整性依賴細胞內鈣儲存；鈣恆定為 desmosome 組裝之主要因子。dyskeratotic cells 之 apoptosis 與鈣恆定失衡相關；突變 SERCA2 聚集為不溶性聚集物造成內質網壓力並誘發 apoptosis。
組織病理特徵
- 取決於 acantholysis 與異常角化（dyskeratosis）之交互作用：acantholysis 造成 suprabasal 裂隙（罕見水疱或大水疱），dyskeratosis 表現為 corps ronds 與 grains of Darier。
- Corps ronds：較大結構，granular layer 最明顯，為不規則偏心（有時 pyknotic）核外圍透明暈，包於嗜鹼或嗜伊紅「殼」內。
- Grains：位於角質層，為略扁平卵形細胞、雪茄狀長核及豐富 keratohyalin granules。
- 成形病灶有 hyperkeratosis 常伴 parakeratosis（有時排成明確 tier）；表皮可棘層肥厚或萎縮，呈 acantholysis 伴 suprabasal 裂隙，真皮乳頭被單層上皮覆蓋突入腔內（villus formation）。偶有 pseudoepitheliomatous hyperplasia。
圖 5-61：Darier disease 高倍視野，顯示發育良好的水疱伴 suprabasal acantholysis 及明顯的 corps ronds 與 grains。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 鑑別含 warty dyskeratoma、Hailey-Hailey disease 與 pemphigus，惟結合臨床資訊區分不困難。
- Warty dyskeratoma：單一臍凹病灶，乳頭狀結構較明顯。
- Hailey-Hailey disease：全層表皮 acantholysis，不見廣泛 dyskeratosis。
- Grover disease：單一切片可與 Darier disease 無法區分，但病灶通常小、僅跨數個 rete ridges，且常合併 spongiosis 與模擬多種 acantholytic dermatoses 的變化。