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達瑞氏病 (Darier disease)

臨床特徵 (Clinical Features)

達瑞氏病 (Darier disease；又稱 keratosis follicularis、morbus Darier) 以角質細胞 (keratinocyte) 黏附異常為特徵，是一種罕見的遺傳性疾病，通常以體染色體顯性 (autosomal dominant) 模式遺傳。然而，在一個大型病例系列中，有 47% 的病人並無明確的 Darier disease 家族史。¹ 推測這些病例代表新生突變 (new mutations) 或不完全外顯 (incomplete penetrance) 的證據。其有紀錄的發生率各地不一。在英國牛津郡 (Oxfordshire)，發生率為 1：55 000；在英格蘭北部為 1：36 000；在蘇格蘭西部為 1：30 000；而在丹麥則為 1：100 000。²⁻⁵ 男女發生率相當，不過男性受影響的程度似乎比女性嚴重。本病通常於第一或第二個十年發病（高峰約在青春期前後），且常於暴露紫外光後出現。¹ 例外情況下，病人可能直到第六或第七個十年才發病。⁶ Darier disease 是一種長期疾病。不會自行緩解，不過部分病人隨年齡增長病情會改善。⁶

病灶常會搔癢，較少見會疼痛。¹,⁶,⁷ 其特徵為油膩、結痂、角化的黃褐色丘疹與斑塊，特別好發於身體的「皮脂溢出 (seborrheic)」區域——頭皮、前額、耳朵、鼻唇溝、上胸部、背部與鎖骨上窩 (supraclavicular fossae)（圖 5.49–5.53）。¹,⁵,⁷ 多數病人有輕度的屈側 (flexures) 受侵犯，但有時此分布反而占優勢。¹,⁶,⁷ 病灶可由壓力、熱、出汗與浸潤 (maceration) 誘發或加重。¹,⁷,⁸ 在某些部位病灶呈疣狀外觀，而在屈側則常呈贅生性 (vegetative)、惡臭（一個特別令人困擾的問題），且常繼發感染（圖 5.54 與 5.55）。⁶,⁷ 通常在日曬後可發生水疱性病灶，雖然罕見。⁹⁻¹² 黑人病人也曾被描述有白斑性 (leukodermic) 斑疹，在缺乏更典型臨床變化的情況下，診斷可能非常困難。¹³⁻¹⁶ 其他特徵，包括皮角 (cutaneous horns) 與出血性肢端病灶，也曾有紀錄。¹⁷⁻²²

Darier disease 病人易受細菌（特別是 S. aureus）、皮癬菌 (dermatophyte)、Candida 與病毒感染。¹,¹⁹,²⁰,²³⁻²⁶ 有罕見病例報告 eczema vaccinatum 與 eczema herpeticum 併發於 Darier disease，也曾有病人出現局部肛門生殖器與播散性牛痘 (cowpox)。²⁷⁻³⁰ 危及生命的 Kaposi varicelliform eruption 是一個罕見但重要的併發症，見於嚴重受侵犯的病人，且通常與單純疱疹病毒 (herpes simplex virus) 重複感染有關。³¹⁻³⁴ 尚未發現一致的免疫功能異常可解釋此現象。³⁵,³⁶ 然而，近期在一位 Darier disease 病人身上顯示，細胞內 S. aureus 小菌落變異株 (small-colony variants) 的持續存在，對慢性皮膚感染與對抗生素治療的抗藥性具有重要意義。³⁷ 病灶皮膚也常被 S. aureus 移生 (colonized)，且疾病嚴重度與移生範圍相關。²⁶ Darier disease 的其他皮膚表現包括單側、線狀或帶狀疱疹樣 (zosteriform) 變異型，有些人將其視為棘層鬆解、角化不良性表皮母斑 (acantholytic, dyskeratotic epidermal nevi)，而非真正的 Darier disease（見下文）。³⁸,³⁹ 這些變異型較可能至少部分源自遺傳鑲嵌現象 (genetic mosaicism)，並有分子層面的證據支持此觀點。⁴⁰⁻⁴²

96% 的病人手部受影響。¹ 手掌與足底皮嵴局部斷裂所形成的點狀凹陷 (pits) 與點狀角化 (punctate keratoses) 是特徵性表現（圖 5.56）。¹,⁶,⁴³ 手背常見類疣狀肢端角化 (acrokeratosis verruciformis-like) 病灶。¹ 事實上，Hopf 疣狀肢端角化症 (acrokeratosis verruciformis of Hopf)——一種遠端肢體局部角化障礙——與 Darier disease 密切相關，且似乎由同一基因的突變所引起。⁴⁴,⁴⁵

指甲變化是特別重要的診斷特徵。¹,²,⁶,⁴⁶⁻⁴⁸ 縱向的白色或紅色條紋（常兩者並存），其中一些終止於游離緣的小缺口，是典型表現（圖 5.57 與 5.58）。¹,⁴⁸ 疼痛性裂開與甲下角化過度 (subungual hyperkeratoses) 是其他表現。¹ 趾甲受影響的頻率（與嚴重度）較指甲低。¹ 細微的手部與指甲表現有時可能是首發特徵。⁶

口腔、咽部、喉部、食道與女性生殖器的黏膜也可受侵犯。⁴⁹⁻⁵⁸ 高達 50% 的病人有口腔病灶，由硬腭上的小白色丘疹組成。⁵⁵,⁵⁷,⁵⁸ 有時也會出現大型結節狀與疣狀斑塊，偶爾有牙齦、頰黏膜與舌部病灶。¹⁷,⁵⁶ 唾液腺管受侵犯會導致唾液腺腫脹並伴阻塞與唾液腺炎 (sialadenitis)。⁵⁹,⁶⁰ 高達 30% 的病例可見腮腺 (parotid gland) 受侵犯。⁵⁷ 肛門受侵犯可表現為肛門搔癢 (pruritus ani)，較少見表現為贅生性惡臭斑塊。⁶¹

眼部病灶，特別是侵犯角膜者，見於高達 76% 的病人。⁶² 周邊角膜混濁與中央上皮不規則是常見的發現。罕見可有血管翳 (pannus) 形成。病灶通常無症狀。

相關的全身性異常並不常見，但包括癲癇、肺部病灶、骨囊腫、低智能與身材矮小。¹ 多種神經精神問題，包括憂鬱症與雙相情緒障礙 (bipolar disorder)，已與 Darier disease 連結。⁶,⁶³⁻⁶⁵ 有些證據顯示，至少在一部分病例中，雙相情緒障礙與 Darier disease 存在家族性共分離 (familial cosegregation)。⁶³,⁶⁴

罕見且可能為偶然的關聯包括內臟惡性腫瘤、馬蹄腎 (horseshoe kidney)、血液透析、男性女乳症 (gynecomastia)、迴狀頭皮 (cutis verticis gyrata) 與 Fanconi anemia。⁶⁶⁻⁷¹

Darier disease 的自發性緩解罕見，且在多數病人中，疾病會終生持續。

致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)

針對不同家族的定位選殖 (positional cloning) 研究皆顯示，Darier disease 的基因位於 12q23-q24。⁷²,⁷³ ATP2A2 的突變會導致本病，ATP2A2 是編碼 SERCA2（type 2 sarcoendoplasmic reticulum CA2+-ATPase，第 2 型肌漿內質網鈣離子 ATP 酶）的基因，已在多數受篩檢的病人中被鑑定出來。⁷³ 迄今已報告超過 100 種不同的突變，且不斷有新的新穎突變被報告。它們主要為錯義突變 (missense mutations)，但也已鑑定出框架移位 (frameshift) 與剪接位點 (splice site) 突變，以及導致提前終止密碼子 (premature stop codon) 的突變。⁷⁴⁻⁸⁷ 然而，尚未出現明確的基因型－表現型相關性 (genotype–phenotype correlation)。本病可能是單倍劑量不足 (haploinsufficiency) 的結果，因為只有一份正確的 ATP2A2 基因被表現。⁸⁸ 此外，突變的那份基因可能導致蛋白酶體 (proteasome) 媒介的降解增強，及／或蛋白質二聚化 (dimerization)，造成 SERCA2 活性完全喪失。⁸⁸,⁸⁹ ATP2A2 基因突變如何導致疾病的確切機轉尚不清楚，不過有逐漸浮現的證據顯示，細胞間連結 (intercellular junctions) 的完整性依賴於細胞內鈣儲存。⁹⁰ SERCA 是一種普遍表現的鈣離子 ATP 酶，其功能為將胞質鈣離子運送至內質網。⁸⁸ 有三個不同的基因編碼這些蛋白質，總共產生九種不同的異構物 (isoforms)。在這些不同的異構物中，似乎只有 SERCA2b 在角質細胞中表現。⁹¹ 因此，SERCA2 功能喪失無法被代償，這解釋了為何多數 Darier disease 病人在缺乏進一步全身性侵犯的情況下會出現嚴重的皮膚表現。⁸⁸ 最終，完整的細胞內鈣離子恆定已被鑑定為橋粒 (desmosome) 組裝這個複雜過程中的一個主要因子，且為橋粒鈣黏蛋白 (desmosomal cadherins) 與細胞內斑塊蛋白（如 plakoglobin）之間細胞內交互作用所必需。⁸⁸,⁹² Darier disease 中導致角化不良細胞 (dyskeratotic cells) 的細胞凋亡 (apoptosis)，可能與鈣恆定失衡直接相關，且免疫組化研究已揭示病灶表皮中 bcl-2 基因家族抗凋亡蛋白的表現減少。⁹³⁻⁹⁵ 近期已顯示，突變的 SERCA2 會以不溶性聚集物的形式累積，導致內質網壓力 (endoplasmic reticulum stress) 並誘發細胞凋亡。⁹⁶

在 Darier disease 中，尚未鑑定出單一特異的超微結構異常。已描述的變化包括：棘層鬆解 (acantholysis) 病灶中橋粒完全喪失並形成細胞膜微絨毛、胞質空泡化、細胞膜缺陷、張力絲 (tonofilament) 異常聚集／成團與分布、角質透明顆粒 (keratohyalin granules) 與膜被覆 (Odland) 體的提前與異常形成，以及角質層扁平角質細胞之間過多的脂質板層 (lipid lamellae)。⁹⁷⁻¹⁰¹ 半橋粒 (hemidesmosomes) 與緻密板 (lamina densa) 在形態上通常呈正常外觀，不過曾描述後者的不連續性。在超微結構上，corps ronds 的特徵為大量緻密的角質透明物質、眾多膜被覆顆粒與張力絲團塊。⁹⁷ 它們特別分布於細胞核周圍，常圍繞著一個含有膨脹囊泡的核周胞質暈 (perinuclear cytoplasmic halo)。Darier 的 grains 由核殘餘物與周圍的角化不良碎屑所組成。⁹⁷

棘層鬆解是橋粒分解與張力絲解離 (dissociation) 的結果，不過何者先發生仍不確定。

Darier disease 的組織學特徵取決於棘層鬆解與角化異常（角化不良，dyskeratosis）之間多變的相互作用：棘層鬆解導致基底上裂隙 (suprabasal cleft) 形成（少見囊泡甚至水疱），而角化不良則表現為 corps ronds 與 Darier 的 grains。

Corps ronds 是大型結構，通常在顆粒層最為明顯，由一個不規則、偏心、有時固縮 (pyknotic) 的細胞核所構成，外圍包繞一圈透明暈，並封閉於一個嗜鹼性或嗜伊紅性的「外殼 (shell)」之內（圖 5.59）。也可能明顯可見數量不等、高度不規則的角質透明顆粒。
Grains 位於角質層內，由略呈扁平的橢圓形細胞所組成，具有拉長的雪茄形細胞核與豐富的角質透明顆粒。在完全形成的病灶中，可見角化過度，且常有角化不全 (parakeratosis)，有時排列成清楚界定的層 (tier)（圖 5.60–5.62）。表皮可呈棘層肥厚 (acanthotic) 或萎縮 (atrophic) 外觀，且典型上顯示棘層鬆解並伴基底上裂隙形成，其中下方的真皮乳頭（被覆單層上皮）突入腔內（絨毛形成，villus formation）。裂隙頂部含有數量不等的 grains，而鄰近上皮則含有數量不等的 corps ronds。偶爾，上皮增生可相當顯著，導致假上皮瘤樣增生 (pseudoepitheliomatous hyperplasia)。水疱性病灶見於圖 5.63 與 5.64。

淺層真皮可有血管周圍慢性發炎細胞浸潤，不過這並非常見的發現。

口腔、咽部、喉部與食道病灶的組織學特徵與皮膚所述者相似，不過據稱角化不良較不明顯。⁵⁷ 唾液腺病灶顯示管腔擴張與襯裡上皮的鱗狀化生 (squamous metaplasia)，並伴棘層鬆解與角化不良。⁵⁹,⁶⁰

角膜病灶的特徵為角膜上皮水腫、上皮下顆粒狀沉積與基底膜增厚。不見棘層鬆解與角化不良。⁴⁷

鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

雖然 warty dyskeratoma、Hailey-Hailey disease 與 pemphigus 會被納入 Darier disease 的鑑別診斷，但在考量臨床資訊後，其區別並不困難。Warty dyskeratoma 是單一的臍凹狀病灶，典型上形成更明顯的乳頭狀結構。Hailey-Hailey disease 的特徵為全層表皮棘層鬆解，且不顯示廣泛的角化不良。在某一特定切片中，Grover disease 可能與 Darier disease 無法區分，但其病灶通常很小，僅橫跨少數幾個表皮突 (rete ridges)。出現某種組合的海綿水腫 (spongiosis)，以及同時模擬一種以上棘層鬆解皮膚病的變化，是 Grover disease 的特徵。在僅顯示類 Darier 變化的病例中，臨床資訊應能做出明確診斷。

圖 5-49：Darier disease：此病人頸後出現角化的褐色丘疹 (keratotic brown papules)。