疾病定義與分類
- 天皰瘡（Pemphigus，源自希臘文 pemphix，水皰）為一群慢性水皰性疾病，因自體抗體針對多種 desmosomal 蛋白而發生。整體罕見，年發生率每 10 萬人 0.1–0.7 例；猶太族群較高（1.6–3.2，以 Ashkenazi Jews 最常見），印度也較高；無性別偏好。
- 依表皮內分離層次分類：
- Suprabasal：pemphigus vulgaris（p. vulgaris）、pemphigus vegetans。
- 較淺表：pemphigus foliaceus、pemphigus erythematosus、fogo selvagem。
- P. vulgaris 為最常見變異，占 80%。
- 抗原（Table 5.1）：p. vulgaris 為 Dsg3（黏膜）、Dsg1（皮膚）等；p. foliaceus 為 Dsg1；paraneoplastic pemphigus 為 desmoplakins、envoplakin、periplakin、BP230、plectin、Dsg1、Dsg3。
臨床表現與病程（Clinical course）
- 典型病灶為脆弱、鬆弛水皰，發生於正常或紅斑皮膚，易破裂留下疼痛、結痂、生肉樣血性 erosion。好發頭皮、顏面、腋下、鼠蹊，部分廣泛。
- Nikolsky sign（摩擦鄰近正常皮膚誘發水皰）與 Asboe-Hansen sign（壓水皰中央致橫向擴展）陽性。癒合伴 postinflammatory hyperpigmentation，不留 scarring。
- 甲受累比過去認為常見，可先於皮膚表現（hemorrhagic/chronic paronychia、trachyonychia、onycholysis、onychomadesis；以 paronychia 與 onychomadesis 最常見）。
- 食道病灶達 63–87%（esophagitis dissecans superficialis）；眼部達 26%（多限結膜）；外陰、陰道、子宮頸、陰莖（多 glans）病灶亦常見。
- 偶於手術、燒傷、疫苗接種、放射治療、外傷後發生；可由藥物（特別是 ACE inhibitors 如 captopril）誘發。
- 關聯其他自體免疫疾病（bullous pemphigoid、lupus erythematosus、myasthenia gravis、Hashimoto thyroiditis 等）；內臟惡性腫瘤（thymoma、lymphoma、multiple myeloma）發生率增加。
治療與預後
- 皮質類固醇問世前病灶逐漸擴大、常致死。以高劑量 corticosteroids、免疫抑制劑（如 azathioprine）、intravenous immunoglobulins，及較新的 biologicals（如 rituximab）治療後，死亡率降至 5–15%，並有不需治療的長期緩解報告。
- 相當比例的死亡係治療副作用所致（staphylococcal infections、較少見的 pulmonary embolism）；可併 Cushing syndrome、adrenal insufficiency、myasthenia gravis，並似略增 leukemia 與 non-Hodgkin lymphoma 風險。
致病機轉（Pathogenesis）
- 免疫媒介疾病。Acantholysis 機轉未完全明瞭：抗體直接結合 desmosomal cadherins，致 Dsg3 內化並經 endolysosomal pathway 降解。plakoglobin 參與 IgG 結合 Dsg3 後的細胞內訊息傳遞（向細胞核訊號傳導）。
- 亦涉及局部蛋白水解酵素：pemphigus 抗體誘導 keratinocyte 表面 plasminogen activator receptor 表現 → plasmin 產生 → 非特異性蛋白水解溶解 desmosomes（但 plasminogen activator knockout mice 仍可被誘發，顯示有其他更重要因素）。
- 另有 heat shock protein 27 與 p38MAPK 快速磷酸化致 cytoskeleton 重組與崩解（IgG 結合 Dsg3，經 EGF receptor kinase 與 Src 上游事件媒介）。補體似非 acantholysis 必需。Apoptolysis：自體抗體經 EGFR/Src 經 mTOR 活化 apoptotic pathway，致 basal cell shrinkage 而非完全 apoptosis，續為 acantholysis。
- 抗原：p. vulgaris 抗體針對 130-kD desmosomal cadherin desmoglein 3（Dsg3，與 plakoglobin 85 kD 形成複合體）的 extracytoplasmic domain；許多病人也有抗 Dsg1（160-kD）抗體。Dsg3 主要在口腔黏膜（抗其者致黏膜 pemphigus），Dsg1 為皮膚抗原（抗其者致皮膚 pemphigus）。
- Compensation theory：一種 Dsg 可代償所失之另一型而維持上皮完整，解釋黏膜為主型（針對 Dsg3、黏膜缺 Dsg1）的黏膜明顯 acantholysis、皮膚相對倖免；p. foliaceus（針對 Dsg1，主要在上表皮）則裂解淺表、黏膜倖免。
- T cells（CD4+ memory，Th1 與 Th2 Dsg3-specific 皆有）為抗體媒介 acantholysis 所必需。循環 IgG 具致病性，抗體 titer 與疾病狀態密切平行（IgG4 titer 於緩解期下降，復發常先有 IgG4 升高）。
- 遺傳：與 HLA-DRβ10402、HLA-DRβ11401、HLA-DQβ1*0503 強關聯。
- 新生兒 p. vulgaris（母體抗體經胎盤被動轉移）短暫，隨母體抗體代謝而消退。
組織病理特徵（Histopathology）
- 須切早期病灶（水皰易破）。特徵性 acantholysis 因 intercellular bridges 受損而生；acantholytic cells 變圓、胞質強嗜伊紅、核 pyknotic、有 perinuclear halos。
- 早期：slitlike suprabasal cleft/vesicle 含少量 acantholytic cells。成形水皰含成團與散在的 acantholytic cells。底部典型襯以單層完整 basal cells（tombstone pattern）。常侵犯 adnexa 上皮（在缺水皰 roof 時為診斷線索）。
- Dermal papillae 輪廓通常保留並常突入水皰腔。早期可見 eosinophilic spongiosis；水皰腔與真皮可有少量發炎細胞（尤 eosinophils）。
- 超微結構：intercellular space 擴張致 desmosomal 附著點伸展、分離終至消失，殘餘細胞膜呈 pseudovillous 形態；hemidesmosomes 正常。免疫電顯：免疫反應物位於 intercellular space。
診斷方式
- 最可靠為直接免疫螢光（DIF，較血清法準確）：perilesional 皮膚於表皮 intercellular region 有 in vivo 結合的免疫球蛋白（多為 IgG，主 IgG1、IgG4 亞型）與常見的補體（C3）。拔下的毛囊可作為適當基質。
- 間接免疫螢光（IIMF）：血清中 IgG 抗體與正常 squamous epithelium 的 intercellular region 反應；但非完全專一（嚴重燒傷、penicillin 藥物反應、放射治療後亦可陽性）。
鑑別診斷
- 與 Darier disease、Hailey-Hailey disease、transient acantholytic dermatosis（Grover disease）區分（Table 5.2），無臨床資訊或免疫螢光時可能難以確診。
- Dyskeratosis（corps ronds、grains）為 Darier disease 典型、Hailey-Hailey 罕見、pemphigus 無；Hailey-Hailey 的 perivesicular 上皮似 dilapidated brick wall；毛囊上皮 acantholysis 常見於 pemphigus 而非 Hailey-Hailey。Grover disease 的 pemphigus-like 變異組織學與 pemphigus 難分，但病史、病灶極小及免疫螢光陰性可助區分。
圖 5-12：Pemphigus vulgaris，cell-free 範例顯示完整 basal keratinocytes 的線狀 palisade——即 tombstone 外觀。
圖 5-9：Pemphigus vulgaris，直接免疫螢光。
表 5-1：pemphigus 各變異所針對的抗原。