疾病定義與分類
天疱瘡 (pemphigus，源自希臘文 pemphix，意為水疱) 係指一群慢性水疱性疾病，其發生乃因自體抗體對抗多種橋粒蛋白 (desmosomal proteins) 所致。本病整體而言罕見，於一般人群中的年發生率介於每十萬人 0.1 至 0.7 例。它在猶太人群中較常見，其年發生率升至每十萬人 1.6–3.2 例。以 Ashkenazi 猶太人最常受影響。印度的發生率似乎亦高於其他國家。無性別偏好。
典型的皮膚病灶為脆弱、鬆弛的水疱，發生於正常或紅斑性皮膚上，易於破裂，留下疼痛、結痂、粗糙、血性的糜爛（圖 5.4 與圖 5.5）。病灶最常見於頭皮、顏面、腋窩與腹股溝，雖然在部分病人為全身性（圖 5.6–5.8）。摩擦鄰近看似正常的皮膚可誘發水疱——即 Nikolsky 徵象。對水疱中央施加直接壓力亦會隨之向側邊擴展——即 Asboe-Hansen 徵象。癒合常伴隨發炎後色素過度沉著 (postinflammatory hyperpigmentation)，但瘢痕化並非其特徵。
在類固醇 (corticosteroid) 治療問世前，病灶通常變得更為廣泛，且過去常最終導致死亡。以高劑量 corticosteroids、免疫抑制劑（如 azathioprine）、靜脈注射免疫球蛋白 (intravenous immunoglobulins)，以及較近期的生物製劑（如 rituximab）治療，已顯著將死亡率降至 5–15%，且目前已有不需治療而長期緩解的報告。然而，確實發生的死亡中有相當比例是由於治療的副作用，包括葡萄球菌感染 (staphylococcal infections)，以及程度較輕的肺栓塞 (pulmonary embolism)。由多種病原體所致的嚴重伺機性感染——包括 listeria、nocardia、enterococci、herpes virus、cryptococcus 與 candida——可能使疾病進一步複雜化。病人亦可能罹患 Cushing 症候群、腎上腺功能不全 (adrenal insufficiency) 與重症肌無力 (myasthenia gravis)，且似乎有略為增高的白血病 (leukemia) 與非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma) 風險。
這些疾病的臨床特徵——以及因此而來的分類——取決於表皮內分離的層次：
- 在尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris, p. vulgaris) 與增殖性天疱瘡 (pemphigus vegetans, p. vegetans) 中，水疱位於基底上 (suprabasal)。
- 在落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus, p. foliaceus)、紅斑性天疱瘡 (pemphigus erythematosus, p. erythematosus) 與 fogo selvagem 中，水疱位置較為表淺。P. vulgaris 為迄今最常見的變異型，占病例的 80%。
除了影響人類之外，天疱瘡亦曾在多種動物中被描述，包括狗、貓、山羊與馬。
指甲侵犯似乎較先前報告所述為常見，且可能先於皮膚病徵出現。病人可能表現為出血性甲溝炎 (hemorrhagic paronychia)、慢性甲溝炎 (chronic paronychia)、二十甲營養不良 (trachyonychia)、甲剝離 (onycholysis) 或甲脫落 (onychomadesis)。甲溝炎與甲脫落為最常見的指甲變化。指甲侵犯在受甲周水疱影響的指（趾）甲中較為常見，亦在帶有大量皮膚水疱的病人中較為常見。
天疱瘡變異型與其自體抗原 (Pemphigus variant / Autoantigen)
| 天疱瘡變異型 | 自體抗原 |
|---|---|
| Pemphigus vulgaris | Dsg3（黏膜型）、Dsg1（皮膚型）、desmocollins、pemphaxin、α9-acetylcholine receptor |
| Pemphigus vegetans | Dsg3，部分病人為 Dsc1 與 Dsc2 |
| Pemphigus foliaceus | Dsg1 |
| Pemphigus erythematosus | Dsg1 |
| Fogo selvagem | Dsg1，罕見亦有 Dsg3 |
| IgA pemphigus | Dsc1、Dsg1 或 Dsg3 |
| Herpetiform pemphigus | Dsg1，罕見亦有 Dsg3 |
| Paraneoplastic pemphigus | Desmoplakins I 與 II、envoplakin、periplakin、BP230、plectin、Dsg1 與 Dsg3 |
| Drug-induced pemphigus | Dsg1 或 Dsg3 |
Dsc，Desmocollin；Dsg，desmoglein。Modified from Martel, P., Joly, P. (2001) Pemphigus: autoimmune diseases of keratinocyte’s adhesion molecules. Clinical Dermatology, 19, 667.
天疱瘡的發生可能與多種疾病（主要為其他自體免疫疾病）相關，包括 bullous pemphigoid、lupus erythematosus、myasthenia gravis、Hashimoto thyroiditis、白斑症 (vitiligo)、微小變化腎病變 (minimal change nephropathy)、潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis)、類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis) 與糖尿病 (diabetes mellitus)。它亦曾在一名 1p36 缺失症候群 (1p36 deletion syndrome) 病人中被描述。如同許多其他具免疫致病機轉的疾病，天疱瘡伴隨內臟惡性腫瘤發生率增加，包括胸腺瘤 (thymoma)、淋巴瘤 (lymphoma) 與多發性骨髓瘤 (multiple myeloma)（見副腫瘤性天疱瘡 paraneoplastic pemphigus）。它亦曾被報告與 Kaposi sarcoma 相關。
偶見的表現方式包括線狀病灶，以及天疱瘡發生於手術、燒傷、疫苗接種、放射治療與外傷之後。亦曾報告暴露於農藥 (pesticides) 後發病，以及與吸食古柯鹼 (cocaine snorting) 之關聯。曾描述一例非常例外的病例，其水疱起初局限於黑色素細胞痣 (melanocytic nevi)。P. vulgaris 亦可能罕見地由多種藥物誘發，尤其是血管收縮素轉化酶 (angiotensin-converting enzyme, ACE) 抑制劑，如 captopril。
除了口腔與皮膚侵犯之外，病灶亦曾在多種部位被描述，包括鼻咽、喉、耳、食道、眼、外生殖器、尿道，以及肛門與結腸黏膜。食道病灶起初被認為罕見，但已在多達 63–87% 的病人中記錄到。糜爛與潰瘍為典型表現，完整的水疱則罕見。例外地，整片黏膜可能受侵犯並隨之剝脫——即剝離性淺表性食道炎 (esophagitis dissecans superficialis)。眼部侵犯似乎較先前所認為的更為常見，涉及多達 26% 的病人。眼部病灶通常局限於結膜，表現為結膜炎或快速破裂的小水疱。極罕見地，可能發展出瘢痕，且曾描述伴穿孔的角膜潰瘍 (corneal ulceration with perforation)。外陰、陰道與子宮頸病灶已廣為認知且常見。例外地，陰道可能為唯一受侵犯的部位。陰莖病灶最常影響龜頭 (glans)。它們通常不會伴隨任何顯著的後遺症。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and histologic features)
天疱瘡為一免疫媒介性疾病。確認診斷最可靠的方法為直接免疫螢光。後者較血清學方法更為準確。以直接免疫螢光技術檢查病灶周圍皮膚，可見表皮細胞間區域 (intercellular region) 存在活體內結合 (in vivo-bound) 的免疫球蛋白（通常為 IgG），且常有補體 (C3)（圖 5.9）。毛囊外根鞘 (follicular outer root sheath) 與生發基質 (germinal matrix) 內含豐富抗原，或可解釋天疱瘡典型的明顯頭皮侵犯，且拔取的毛囊可作為直接免疫螢光分析的適當受質。活體內結合的 IgG 主要為 IgG1 與 IgG4 亞型。
間接免疫螢光技術顯示，天疱瘡病人的血清含有一種與正常鱗狀上皮細胞間區域反應的 IgG 抗體。然而，此抗體並非完全具特異性，因為它亦可見於多種其他狀況，如嚴重燒傷與盤尼西林藥物反應 (penicillin drug reactions)，以及放射治療之後。想必，在此類創傷之後，天疱瘡抗原被釋放入循環，進而產生抗體。循環抗體主要為 IgG1 與 IgG4 亞型；IgG3 的辨識則少見許多。
在文獻中被稱為 IgG/IgA pemphigus，此似乎是一個定義不明且異質的疾病群。除了 p. vulgaris 之外，在 p. foliaceus、p. vegetans、pemphigus herpetiformis 與 paraneoplastic pemphigus 中亦已證實額外存在 anti-Dsg IgA 抗體。雖然對於此是否為真正獨立的疾病實體仍有疑慮，所謂的 IgG/IgA pemphigus 可能呈現非典型的臨床表現，伴膿疱、環狀病灶或顴部紅疹 (malar rash)。多數無黏膜侵犯。曾有與惡性腫瘤相關的提示。組織學特徵可能更令人聯想到 IgA pemphigus，且在一部分病人中可見對抗 desmocollins 的 IgA 抗體。
棘層鬆解 (acantholysis) 的致病機轉尚不確定。抗體直接與橋粒鈣黏蛋白 (desmosomal cadherins) 結合至關重要，並導致 Dsg3 內化 (internalization) 及經由內溶酶體途徑 (endolysosomal pathway) 降解。Plakoglobin 被認為參與媒介 IgG 與 Dsg3 結合後的細胞內事件。具體而言，plakoglobin 的角色為向細胞核進行訊號傳遞。亦有部分證據顯示，此過程可能（至少次發地）涉及局部蛋白水解酶 (proteolytic enzymes) 的作用。天疱瘡抗體誘導角質形成細胞表面表現纖溶酶原活化劑受體 (plasminogen activator receptor)。纖溶酶原活化劑與其角質形成細胞細胞膜受體結合，導致纖溶酶原活化，進而產生纖溶酶 (plasmin)。後者具有非特異性蛋白水解活性，可能至少部分負責橋粒的溶解。P. vulgaris 抗體刺激角質形成細胞產生 phospholipase C 與 inositol 1,4,5-triphosphate，並增加細胞內鈣。Protein kinase C 的活化導致角質形成細胞纖溶酶原活化劑的釋放，以及纖溶酶原活化劑受體表現的增加。然而，其他因素必定更為重要，因為 p. vulgaris IgG 可在纖溶酶原活化劑基因剔除 (knockout) 小鼠中誘導棘層鬆解。另一現象為 heat shock protein 27 與 p38MAPK 的快速磷酸化，因 IgG 與 Dsg3 結合而導致細胞骨架 (cytoskeleton) 的重組與崩塌。此過程由涉及 EGF receptor kinase 與 Src 的上游事件所媒介。補體似乎對棘層鬆解並非必需，且一般認為任何參與皆屬次發性，或許是加速或延展此過程。曾有人提出 p. vulgaris IgG 可能誘導細胞凋亡 (apoptosis)，且此機制在本病的致病機轉中可能很重要。其他研究則顯示，細胞凋亡並非水疱形成的先決條件，且可能為次發現象。Apoptolysis 是一種過程，藉此自體抗體經由 EGFR/Src 訊號、再經由 mTOR 活化凋亡途徑，導致基底細胞皺縮 (shrinkage) 而非完全凋亡，並隨之發生棘層鬆解。
圖 5-1：棘層鬆解 (acantholysis)：角質形成細胞變圓並彼此分離，形成表皮內水疱。由下方真皮乳頭形成的絨毛 (villi) 典型地突入基底上腔隙 (suprabasal cavities)。
圖 5-2：尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris)：頰黏膜可見疼痛性糜爛。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 5-3：尋常性天疱瘡：此病人口腔底部可見一完整水疱。天疱瘡常以口腔為初發部位。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 5-4：尋常性天疱瘡：由於水疱表淺，較常遇見的是糜爛。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 5-5：尋常性天疱瘡：脛部可見廣泛的糜爛與水疱。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 5-6：尋常性天疱瘡：臍部病灶顯示完整水疱以及粗糙糜爛。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 5-7：尋常性天疱瘡：廣泛的外傷誘發性水疱。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 5-8：尋常性天疱瘡：廣泛的疾病可能極具毀容性。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 5-9：尋常性天疱瘡：直接免疫螢光。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 5-11：尋常性天疱瘡：(A) 肛周黏膜顯示棘層鬆解與顯著的絨毛 (villi)；(B) 高倍視野。
圖 5-15：尋常性天疱瘡：早期病灶的電子顯微照片，顯示細胞間隙明顯擴張。細胞質「絨毛」形成顯著，僅偶見橋粒 (desmosomes)。
表 5-1：天疱瘡各變異型所對抗的抗原 (antigens targeted in the pemphigus variants)。
致病機轉／分子 (Pathogenesis / Molecular)
- 循環中的 IgG 具有致病性。抗體效價的高低與疾病的臨床狀態密切平行。IgG4 效價在緩解期下降，而循環中的 IgG1 則可能持續存在。復發前通常先出現 IgG4 抗體效價上升。
- 如前所述，p. vulgaris 偶可見於罹患活動性 p. vulgaris 母親所生的新生兒，乃因自體抗體經由胎盤被動傳遞所致。然而此病況為短暫性，隨著母體抗體被代謝分解，病灶即消失。將 IgG4 被動轉移至新生鼠體內會導致水疱形成。從 pemphigus 純化所得的 IgG 可在人類皮膚外植體 (explant) 與角質細胞培養中誘發 acantholysis。
- pemphigus 抗體會結合至表皮的全層厚度。與 p. vulgaris 相比，p. foliaceus 病人血清的免疫螢光研究傾向於在淺層表皮顯示較多染色，這與裂隙 (split) 的位置相關。相反地，p. vulgaris 病人的血清則對下層表皮顯示較高的親和力。儘管有這些傾向，我們並不以這些（常常很細微的）免疫螢光染色分布差異作為診斷依據。
- p. vulgaris 抗體針對的是 130-kD 上皮 desmosomal cadherin、即 desmoglein 3 (Dsg3) 的細胞質外結構域 (extracytoplasmic domain)；Dsg3 與 plakoglobin (85 kD) 形成複合體。然而 p. vulgaris 抗體並不辨識後者 (plakoglobin)。許多病人也具有結合至 p. foliaceus 抗原、即 desmoglein 1 (Dsg1)（一種 160-kD 多胜肽）的抗體。Dsg3 主要表現於口腔黏膜，因此針對此抗原的抗體會導致黏膜型天疱瘡 (mucosal pemphigus)。相對地，Dsg1 為皮膚抗原，因此針對它的抗體會導致影響皮膚但不影響黏膜的病灶（皮膚型天疱瘡，cutaneous pemphigus）。抗 Dsg1 抗體對 Dsg4（desmoglein 家族的另一成員）也顯示交叉反應性。雖然病人血清含有針對 Dsg3 非構形性表位 (nonconformational epitope) 的抗體，但活動性疾病與針對 Dsg3 之 NH2 端 (NH2-terminal aspect)、特別是外結構域 2–4 (ectodomains 2–4) 的抗體存在相關。口腔疾病特別與對外結構域 1–4 (ectodomains 1–4) 的反應性相關，此反應性在皮膚型天疱瘡中則減少。
- T 細胞對於抗體媒介之 acantholysis 的發生也至關重要。主要參與者為 CD4+ 記憶型 T 細胞，且 T-helper 1 (Th1) 與 Th2 兩種 Dsg3 特異性亞型皆有出現。Th1 T 細胞衍生的 interferon-γ 刺激 IgG1 的產生，而 Th2 細胞產生 interleukin (IL)-4 與 IL-13，後二者負責 B 細胞衍生 IgG4 的分泌。因此兩種細胞族群在刺激 p. vulgaris 抗體產生上皆具重要性。此外，有證據顯示 tumor necrosis factor 1 (TNF-1)、Fas-ligand 與 IL-1 在 acantholysis 的發生上也具有重要性。同時剔除這兩種細胞激素的基因剔除鼠 (knockout mice)，在被動抗體轉移實驗中顯示 acantholysis 減少。
- 在 p. vulgaris 病人的血清中，也曾證實有對其他多種蛋白具反應性的抗體，包括 desmoplakin、desmocollins、pemphaxin 與 acetylcholine receptor。
- p. vulgaris 病人的血清並不少見含有額外的 IgA 抗體，特別是針對 Dsg1 與 Dsg3 者。雖然在某些情況下 IgG 與 IgA 抗體合併出現……
遺傳背景 (Genetic Background)
- 有相當多的證據顯示遺傳背景會影響對 pemphigus 的易感性，如與 human leukocyte antigen (HLA)-DRβ10402、HLA-DRβ11401 與 HLA-DQβ1*0503 的強烈關聯所示。然而，或許出人意料的是，僅有偶發的家族性病例記載報告。
組織病理特徵 (Histopathology)
-
pemphigus 水疱很容易破裂。因此，切片取材於早期病灶以建立正確診斷是極為重要的。特徵性的 acantholysis 之所以發生，乃因細胞間橋 (intercellular bridges) 受損所致。Acantholytic 細胞呈圓形，具有強嗜伊紅性的細胞質、固縮 (pyknotic) 的細胞核以及核周暈 (perinuclear halos)。p. vulgaris 的早期病灶顯示一裂隙狀的基底上層裂隙 (slitlike suprabasal cleft) 或水疱，內含偶見的 acantholytic 細胞。成熟的水疱含有成團與散在的 acantholytic 細胞（圖 5.10 與 5.11）。具特徵性的是，腔洞的底部襯以單層完整的基底細胞，即所謂的「墓碑」型態 (‘tombstone’ pattern)（圖 5.12）。Acantholytic 過程常侵犯附屬器 (adnexae) 的上皮，這在那些缺乏水疱頂部的病灶中可作為有用的診斷線索（圖 5.13）。Acantholytic 變化也可見於表皮樣囊腫 (epidermoid cysts)。真皮乳頭的輪廓通常維持完整，且乳頭常突入水疱腔內。有時切片上可見嗜伊紅性海綿水腫 (eosinophilic spongiosis) 的特徵，尤其在早期病灶。水疱腔內常含有少數發炎細胞（尤其是嗜伊紅性球），且在真皮中可見中等程度的血管周圍慢性發炎細胞浸潤、伴有明顯的嗜伊紅性球，不過有時這些嗜伊紅性球稀少甚至缺如。黏膜病灶顯示類似的組織學表現。
-
這些組織學特徵部分可用代償理論 (compensation theory) 來解釋。此理論認為，當特定 Dsg 標的喪失時，某一種 Dsg 類型可能足以藉由代償來維持上皮的完整性。在黏膜為主型天疱瘡中，自體抗體標的為 Dsg3，而黏膜中相對缺乏 Dsg1 可解釋黏膜處顯著的 acantholysis 與表皮的相對倖免。皮膚中 Dsg1 的存在代償了 Dsg3 的喪失。在 p. foliaceus（見下文），主要標的為 Dsg1，後者主要存在於上層表皮。這解釋了裂隙的淺層性質以及缺乏顯著 Dsg1 之黏膜的倖免。
-
超微結構上，可見細胞間隙擴張、隨之 desmosomal 附著點被拉伸（圖 5.14 與 5.15）。隨著進展，這些附著點分離並最終消失，殘留的細胞膜常呈現偽絨毛狀 (pseudovillous) 型態。Hemidesmosomes 在型態上正常。免疫電子顯微鏡證實免疫反應物 (immunoreactants) 位於細胞間隙內。
地方性尋常性天疱瘡 (Endemic Pemphigus Vulgaris)
- 在巴西 Goiania 與 Brasilia 地區（已知為 p. foliaceus 的地方性流行區）發現了一些臨床與組織學表現為 p. vulgaris、但流行病學特徵屬於 fogo selvagem 的病人。這些病人表現出典型的黏膜皮膚 (mucocutaneous) 疾病以及對 Dsg1 與 Dsg3 兩者的抗體，但其顯著之處在於發病年齡早，常在二十歲之前。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- p. vulgaris 的鑑別診斷包括多種疾病，如毛囊角化病 (Darier disease)、家族性良性慢性天疱瘡 (Hailey-Hailey disease) 與暫時性棘層鬆解性皮膚病 (transient acantholytic dermatosis, Grover disease)（表 5.2）。在缺乏臨床資訊或無免疫螢光研究的情況下，可能無法建立確定診斷。這些疾病在直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 上均無特異性的免疫反應型態。
- 以 corps ronds 與 grains 形式出現的角化不良 (dyskeratosis) 為 Darier disease 的典型特徵，但在 Hailey-Hailey disease 中罕見，且非 pemphigus 的特徵。在 Hailey-Hailey disease 中，水疱周圍的上皮被比喻為「破舊的磚牆 (dilapidated brick wall)」，此效應有時也可見於 p. vulgaris。然而更常見的情形是，覆蓋於水疱之上及鄰近水疱的上皮基本上是完整的。
- 侵犯毛囊上皮 (follicular epithelium) 的 acantholysis 常見於 pemphigus，但在 Hailey-Hailey disease 中通常不出現。Grover disease 的 pemphigus 樣變異型在組織學上與 pemphigus 無法區分，但臨床病史、顯微鏡下所見病灶的微小尺寸以及陰性的免疫螢光結果使區別相對容易。棘層鬆解性日光性角化病 (acantholytic solar keratosis) 中極端程度的 acantholysis 偶爾可能與前述的 acantholytic 疾病混淆。同樣地，重要的是不要將因不相關病灶而切除或切片之皮膚檢體中、偶發局灶性棘層鬆解性角化不良 (incidental focal acantholytic dyskeratosis) 這項無關緊要的發現誤判。
圖 5-10：尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris)：成熟的水疱顯示顯著的 acantholysis 與散在的嗜中性球。真皮乳頭以絨毛狀突入腔內。
圖 5-12：尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris)：無細胞 (cell-free) 的範例，顯示一線狀柵欄狀排列的完整基底角質細胞——即所謂的「墓碑」外觀 (‘tombstone’ appearance)。
圖 5-13：尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris)：毛囊侵犯 (follicular involvement) 可將 pemphigus 與 Hailey-Hailey disease 區別開來，後者並無此特徵。
圖 5-14：尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris)：早期病灶的電子顯微照片，顯示基底上層、表皮內的水疱形成 (suprabasal, intraepidermal vesiculation)。基底角質細胞的殘留細胞質襯於水疱底部。Lamina densa 清晰可見。
表 5-2：基底上型天疱瘡之鑑別診斷 (differential diagnosis of suprabasal pemphigus)。