圓禿 (Alopecia areata)
圓禿 (alopecia areata) 是人類第二常見的脫髮形式，表現範圍可從孤立性的脫髮病灶、頭部脫髮，到全身毛髮的完全喪失。雖然其病因已被爭論了數十年，但目前已明確確立此病為一種細胞媒介性自體免疫疾病 (cell-mediated autoimmune disease)。C3H/HeJ 小鼠於 1991 年(即二十五年前)被發現會發展出此起彼落、時好時壞的斑塊狀脫髮 (patchy alopecia)，但隨著年齡增長，僅有百分之二十至二十五的群落會出現此現象。脫髮最初在約五個月齡的小鼠身上被觀察到，但群落中的發生頻率上升並在約十二個月齡時穩定下來。由於病灶會出現後再擴大或消失，與人類疾病極為相似，且僅有一部分比例的小鼠會罹患圓禿，C3H/HeJ 模型作為臨床前或基礎研究工具被證實難以操作運用。後來發現:將全層皮膚移植 (full thickness skin grafts) 移植到同一品系的免疫缺陷 (immunodeficient) 小鼠身上會導致正常的毛髮再生，但移植到組織相容性 (histocompatible) 小鼠身上則不僅保留了脫髮表型，還會發展出進行性脫髮，由腋窩 (axillary) 與腹股溝 (inguinal) 區域開始，蔓延橫越腹部，最終擴及小鼠背部，造成全身性脫髮 (generalized alopecia)。此方法產生了一個高度可重現的小鼠模型，至今被大量使用。此操作流程的修改版本(最近期者使用引流淋巴結 (draining lymph node) 衍生的細胞)仍持續被提出。
如同人類的圓禿，晚期生長期 (late anagen) 與早期退化期 (early catagen) 的毛囊被混合性發炎細胞浸潤 (mixed inflammatory cell infiltrate) 所包圍與浸潤，此浸潤主要由 CD4+ 與 CD8+ T 細胞組成。如同人類，CD8+ KLRK1 (killer cell lectin-like receptor C1 gene，先前稱為 NKG2D) 為主要的效應細胞 (effector cells)。其結果是出現一種毛囊失養 (follicular dystrophy)，由毛球 (bulb) 區域開始，導致畸形與衰弱⋯⋯
⋯⋯至今仍被用於異種移植 (xenografts)、同基因移植 (isografts) 與同種異體移植 (allografts)，尤其在皮膚科領域，因為這些成年小鼠是脫髮的。裸鼠 (nude mice) 所表現出的脫髮，是因其毛髮品質的缺陷，導致毛幹在從毛囊冒出時發生斷裂，而非牠們沒有毛囊。必須小心不要將裸鼠 (nude mice) 與無毛鼠 (hairless mice，Hr) 混淆;後者在成年期同樣沒有毛髮，但具有大致完整的免疫系統，因此牠們不會接受異種移植或同種異體移植。
已有更多的突變小鼠被發現或被製造出來，作為人類組織(尤其是人類癌症)的改良宿主。用於這類研究的小鼠通常被稱為病人衍生異種移植 (patient-derived xenograft，PDX) 小鼠。其價值在於:癌症可以從病人身上移植到數隻接受者小鼠身上，讓其生長，然後再連續移植，從而進行詳細的分子研究或以各種化學治療藥物進行測試。其基本操作流程是將新鮮的癌症切片組織絞碎成 3 至 5 mm³ 的碎片，然後以外科手術皮下植入 NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ 免疫缺陷小鼠的側面;此小鼠通常被稱為 NSG 小鼠。小鼠被監測五個月。在這些接受者小鼠中發展出的實質癌症之單細胞懸浮液 (single cell suspensions) 或碎片，接著可以被植入額外的 NSG 小鼠中，以擴增帶有該癌症供研究之用的小鼠數量。在撰寫本文之際，研究人員可取得若干皮膚癌 PDX 模型，包括 13 種黑色素瘤 (melanomas)、4 種鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinomas) 以及 1 種 Merkel cell tumor。這些癌症的細節可於 Mouse Tumor Biology Database (http://tumor.informatics.jax.org/;2016 年 11 月 15 日) 查得。一個人類黑色素瘤與移植到 NSG 小鼠身上的黑色素瘤之比較顯示於 Fig. 36.19;其組織學差異可忽略不計。針對這類研究，更佳的免疫缺陷小鼠模型正不斷被開發中。另一個有用的小鼠工具是使用帶有普遍表現之標記(如增強型綠色螢光蛋白 (enhanced green fluorescent protein，EGFP))的小鼠作為供體。利用免疫螢光 (immunofluorescence) 或以 EGFP 專一性抗體進行免疫組織化學 (immunohistochemistry)，便有可能追蹤所移植細胞的譜系，判斷它們究竟來自宿主或供體。
⋯⋯ IMPC) 等計畫，但即便是這些計畫也欠缺對所有器官系統進行評估的關鍵專業知識或深度。
兩個常被認為不存在模型的疾病範例包括:皮膚瘢痕性病灶/蟹足腫 (cutaneous scarring lesions/keloids) 與血管腫瘤 (vascular tumors)。
小鼠中存在許多瘢痕性脫髮 (cicatricial alopecia) 的模型，其瘢痕僅侷限於毛囊，與蟹足腫 (keloids) 明顯不同。然而，文獻中描述了若干可用於蟹足腫的模型，其中大多數採用 PDX 型的方法。
血管腫瘤 (vascular tumors) 是另一群許多人認為不存在小鼠模型的疾病。皮膚血管腫瘤確實會在小鼠身上自發產生，儘管非常罕見。然而，它們在許多近交品系 (inbred strains) 中相對常見，但僅見於非常年老的小鼠。當進行文獻搜尋時(納入諸如 hemangioma、hemangiosarcoma 與 hemangioendothelioma 等詞彙)，不出所料地，會浮現出若干模型，同樣地往往是基於 PDX 方法。
對於大多數疾病而言，目前已有為數龐大的小鼠模型可供使用。更多模型正在開發中。隨著研究人員持續精煉既有模型、分子路徑，或透過基因修飾、加入一個以上的突變、改變品系背景，或單純地運用更精細且系統化的表型分析方法，更佳的模型將持續湧現。大型生物樣本庫，如 Jackson Laboratory (JAX) 所設立者，使這些小鼠模型得以提供給全球各地的研究人員。
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斑馬魚作為研究皮膚生物學與病理學的模式系統 (Zebrafish as a model system to study skin biology and pathology)
已有數種動物模型被開發出來，以重現特定皮膚疾病的特徵，而這類模式系統已對這些疾病的致病機轉細節提供了寶貴的洞見。它們也為若干病況的治療方式測試提供了有用的系統。發展此類模型的首選平台一直是小鼠，通常透過開發「基因剔除 (knockout)」小鼠，或透過開發表現突變基因的轉殖基因 (transgenic) 小鼠。儘管小鼠模型已展現出與人類疾病顯著的相似性，但小鼠作為一種模式系統有相當的侷限性，包括相對較長的壽命、較長的生殖週期，以及開發與飼養的高昂成本。此外，小鼠品系的遺傳背景可能對疾病表型的發展有重大影響。在某些情況下，由於小鼠基因組中缺乏相對應的基因，小鼠模型的開發並不可行。這些考量(尤其是結合成本控制的議題)促使人們去尋找研究皮膚疾病的替代模式系統。事實上，Vanchieri 建議:「讓開吧老鼠:為土撥鼠、雪貂與斑馬魚騰出位置 (Move over mouse: make way for the woodchucks, ferrets, and zebrafish)」，而 Lieschke 與 Currie 則說:「人類疾病的動物模型:斑馬魚游入視野 (Animal models of human disease: zebrafish swim into view)」。
圖 36-16:針對與 hairless (HR) 交互作用之基因所繪製的 Ingenuity Pathway Analysis Software® (http://www.ingenuity.com/) 分子路徑圖。小鼠與人類在 Hr/HR 與 Vdr/VDR 基因上的突變會產生基因表型複製 (genocopies)，即兩組突變體中出現相同的表型。由於這些基因會與其他基因交互作用，會產生毛囊失養 (follicular dystrophy) 並不令人意外，儘管其表型有所不同，一如 FOXN1 (裸體的人類或小鼠) 或 DLX3 的情形。
Fig. 36.16 Ingenuity Pathway Analysis Software® (http://www.ingenuity.com/) molecular pathway diagram for genes that interact with hairless (HR). Mutations in both mice and humans in the Hr/HR and Vdr/VDR genes result in genocopies, the same phenotypes in both groups of mutants. As these interact with other genes, it is not surprising that follicular dystrophy results, although the phenotype is different, as with FOXN1 (nude human or mouse) or DLX3.
圖 36-17:毛囊發育之已知與預測的分子路徑。帶有這些基因突變的小鼠會發展出皮膚病灶，包括各種形式的毛囊失養 (follicular dystrophy)。其中一些基因(如 Soat1 與 Foxq1)會導致毛幹內的缺陷，而另一些基因(如 Hoxc13 與 Foxn1)則導致毛幹衰弱、扭曲變形而斷裂。整合該路徑中每個基因的這些個別小鼠模型，使研究人員得以界定它們之間的交互作用，並追蹤缺陷如何造成臨床疾病。
Fig. 36.17 Known and predicted molecular pathway for hair follicle development. Mice with mutations in these genes develop skin lesions that include various forms of follicular dystrophy. Some, such as Soat1 and Foxq1, result in defects within hair shafts, whereas others, such as Hoxc13 and Foxn1, result in weak, distorted shafts that break off. Integrating these individual mouse models for each gene in the pathway enables researchers to define their interactions and follow how defects cause clinical disease.
圖 36-18:C57BL/6J-Hoxc13tm1Mrc 無效基因 (null) 成年小鼠 (A、B) 具有衰弱的毛幹，其在毛囊漏斗部 (infundibulum) 內扭曲並在皮膚表面斷裂。裸鼠 (nude mice;C、D 為 CByJ.Cg-Foxn1nu 白化型;E、F 為 B6.Cg-Foxn1nu 帶色素型) 具有相似的表型。這些基因在同一條分子路徑中運作。
Fig. 36.18 C57BL/6J-Hoxc13tm1Mrc null adult mice (A, B) have weak hair shafts that twist within the infundibulum and break off at the skin surface. Nude mice (C, D; CByJ. Cg-Foxn1nu albino; E, F; B6.Cg-Foxn1nu, pigmented) have a similar phenotype. These genes work in the same molecular pathway.
圖 36-19:病人衍生異種移植 (patient-derived xenograft，PDX) 黑色素瘤模型。左圖顯示一名人類病人體內黑色素瘤的組織學，而右側兩張影像顯示同一腫瘤作為兩隻獨立免疫缺陷小鼠體內的兩個獨立 PDX。影像由 The Wistar Institute (Philadelphia, PA) 的 Clemens Krepler 與 James Hayden，以及 University of Pennsylvania (Philadelphia, PA) 的 Xiaowei (George) Xu 提供。
Fig. 36.19 Patient-derived xenograft (PDX) melanoma model. The left image shows the histology of a melanoma in a human patient while the two images on the right show the same neoplasm as two independent PDX in two separate immunodeficient mice. Images courtesy of Clemens Krepler and James Hayden, The Wistar Institute, Philadelphia, PA and Xiaowei (George) Xu, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.