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隆突性皮膚纖維肉瘤 (Dermatofibrosarcoma Protuberans)

臨床特徵 (Clinical Features)

• 隆突性皮膚纖維肉瘤 (dermatofibrosarcoma protuberans) 典型發生於第三與第四個十年，男性略佔多數，老年人罕見。然而許多病人有很長的術前病史（常為 10–20 年），可能對應於斑塊期 (plaque phase)。
• 在這些病人身上會發展出一塊斑片，其特徵可能類似 morphea、atrophoderma 或 angioma。病灶也可發生於兒童，部分為先天性 (congenital)（圖 35.140）。此年齡層的臨床診斷困難，因為腫瘤常類似血管性胎記 (vascular birthmark)。
• 已有文獻記載發生於先前外傷部位者（包括 scars、vaccination、arteriovenous fistula、裝飾性 tattoo 與 leishmaniasis），甚至放射治療後腫瘤。家族性病例極為罕見，與 HIV 感染的關聯可能為巧合。曾有一例報告在懷孕期間生長加速。罕見（可能為巧合）的關聯包括多發性 spindle cell lipomas 與 nuchal fibroma。
• giant cell fibroblastoma 可能復發為 dermatofibrosarcoma protuberans，反之亦然。Bednár tumor（色素性 dermatofibrosarcoma protuberans）也可能原發或復發時帶有 giant cell fibroblastoma 的區域。混合性腫瘤可能含有 fibrosarcomatous 區域與 myoid nodules。
• 腫瘤通常發展為多結節性 (multinodular) 的皮膚腫塊，直徑數公分，緩慢生長，似乎由真皮纖維斑塊期 (dermal fibrous plaque stage) 演變而來。其上覆蓋的皮膚常呈現紅藍色變 (reddish-blue discoloration)（圖 35.141–35.143）。部分病例呈現為萎縮性斑塊 (atrophic plaque)（圖 35.144）。息肉狀 (polypoid) 腫瘤極為罕見。
• 腫瘤明顯好發於軀幹（尤其是腹壁與胸部）與下肢（特別是大腿）。遠端肢體受侵犯非常少見，大多數此類腫瘤發生於足部（主要是腳趾）與踝部，幾乎不發生於手部。罕見腫瘤發生於 vulva，並有極例外的病例報告於口腔、陰莖與男性乳房。已有文獻記載兩個腫瘤同時發生於不同部位。亦有文獻記載在 adenosine deaminase 缺乏型嚴重複合性免疫缺乏 (severe combined immune deficiency) 病人身上發生多中心性 (multicentric) dermatofibrosarcoma protuberans。

鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

• 與其他黏液樣 (myxoid) 腫瘤的區別可依其雙相 (biphasic) 外觀（實性區與含巨細胞的血管擴張樣 angiectoid 區）輕易做出。Fibrous hamartoma of infancy 罕見地可顯示類似 giant cell fibroblastoma 的區域，且這些區域的腫瘤細胞 CD34 亦為陽性。診斷通常藉由 fibrous hamartoma of infancy 中所見的特徵性成分而確立。

中度（罕見轉移）纖維母細胞與肌纖維母細胞腫瘤 (Intermediate (rarely metastasizing) fibroblastic and myofibroblastic tumors)

• 低惡度 (low-grade malignant) 病灶定義為具有高復發率與極低轉移潛能的腫瘤。
• 純皮下 (purely subcutaneous) 腫瘤罕見發生，似乎好發於頭頸部。
• 局部復發 (local recurrence) 常見，在不同系列中差異甚大，從 20% 到 50% 的病例。然而，在以 wide excision 治療或以 Mohs micrographic surgery 治療的病例中，局部復發率較低。一個常見的爭論主題是切除範圍需多寬才能降低局部復發率。雖然過去傾向主張以數公分邊緣進行數次切除，但較近期的研究顯示，較小的 2 cm 切除邊緣在許多病例中即可達到良好的局部控制。以 paraffin sections 進行 Mohs micrographic surgery 似乎是極佳的治療選擇，可保留組織。其他治療選項包括根據邊緣狀態決定的 wide margins 切除，併用或不併用放射治療。對於復發或轉移性腫瘤，targeted therapy 可能有所幫助（見下文）。在處理具挑戰性的病例時，多專科 (multidisciplinary) 取向是最佳選項。顱內侵犯 (intracranial invasion) 可能發生於頭皮病灶，主要在多次復發之後。
• 轉移極為罕見，依我們的經驗低於 0.3%；許多被報告為已轉移的病例，其支持證據為不充分甚至不正確的組織學依據。轉移通常發生於反覆復發之後，常伴隨 fibrosarcomatous transformation。Fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans 在某些系列中局部復發率達 75%，轉移率高達 23% 的病例。然而，在較近期的一個系列中，局部復發率（20%）與轉移率（10%）遠低於過去所報告者。侵襲性行為 (aggressive behavior) 被認為與 mitotic activity、pleomorphism 與 necrosis 有關。

致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and histologic features)

• dermatofibrosarcoma protuberans 與 giant cell fibroblastoma 中所發現的遺傳異常完全相同，進一步指出二者代表一個疾病譜。如預期，dermatofibrosarcoma protuberans 的其他組織學變異型——包括 Bednár tumor、伴有 granular cell change 的 dermatofibrosarcoma protuberans 與 fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans——皆顯示相同的細胞遺傳學異常。
• 最常見的發現是衍生自第 22 號染色體的 ring chromosomes，其含有來自 17q22-qter 與 22q10-q13.1 的低度擴增序列，或 t(17;22)。在 ring 與 linear der(22) 二者中皆可發現 COL1A1 與 PDGFB 的特異性融合。Ring chromosomes 主要見於成人，而 translocations 則存在於所有兒科病例。PDGFB 中斷裂點 (breakpoint) 的定位極為恆定，將 exon 2 置於 COL1A1 promoter 的控制之下。相對地，COL1A1 的斷裂點則可變地位於 α-helical coding region 的 exons 內（exons 6–49）。
• 幾乎所有病例皆可藉由 multiplex reverse transcription polymerase chain reaction 或 fluorescence in situ hybridization 檢測到 COL1A1-PDGFB 融合的證據。
• 一項近期針對一般型 DFSP 與具 fibrosarcomatous transformation 腫瘤的研究指出，Akt-mTOR pathway 蛋白與 PDGFR 的活化，與一般型 DFSP 進展為 fibrosarcomatous DFSP 之間存在關聯。曾有一例 fibrosarcomatous DFSP 報告，其在轉移灶中表現 programmed death-ligand 1 (PD-L1)，但在原發腫瘤中則否。
• 在單一病人的轉移檢體中發現由不同體細胞突變 (somatic mutations) 與新生的局灶性擴增 (novel focal amplifications) 所構成的克隆演化 (clonal evolution)，但在轉移前取得的檢體中則無。在進一步的研究中，於 imatinib 治療反應期間未觀察到顯著的拷貝數變異 (copy number alterations)、插入或刪除。然而，在 imatinib-resistant 腫瘤組織中辨識出 8 個新的非同義 (non-synonymous) 體細胞基因突變的出現。
• PDGFB 似乎透過自分泌 (autocrine) 刺激 PDGF receptor，而在 dermatofibrosarcoma protuberans 的腫瘤細胞中作為一種有絲分裂原 (mitogen)。有趣的是，imatinib mesylate（一種 PDGF receptor α tyrosine kinase 的拮抗劑）已被發現在體內具有抑制效果，並已用於多例 dermatofibrosarcoma protuberans（主要是無法切除或復發腫瘤者，以及轉移性疾病者），成效不一。反應率估計可達 50%。
• 曾描述一例 dermatofibrosarcoma protuberans 樣腫瘤，具有 COL1A1 拷貝數增加 (copy number gain) 但無 t(17;22)。在此病例中，腫瘤細胞 CD3 與 H-caldesmon 陽性，EMA 與 SMA 則非常局灶性陽性。
• 顯微鏡下的表現各病例間差異甚小。腫瘤位於真皮內，但必然顯示對皮下脂肪的瀰漫性不規則浸潤 (diffuse irregular infiltration)，呈典型的蕾絲樣 (lace-like) 型態，或細胞束平行於表皮分支延伸（圖 35.145 與 35.146）。罕見病例可能主要或完全位於皮下。表皮增生 (epidermal hyperplasia) 非常罕見但確實會發生，且增生程度似乎與腫瘤距表皮的距離成反比。
• 病灶幾乎完全由相當均一的梭形細胞 (spindled cells) 組成，細胞核呈長形，顯示極少或無多形性 (pleomorphism)，胞質稀少而淡染。這些細胞特徵性地排列成 storiform 或「草蓆 (rush mat)」型態，以眾多細胞漩渦 (whorls) 為特徵，有時以小血管為中心（圖 35.147–35.149）。
• 有絲分裂活性 (mitotic activity) 罕見呈異常外觀，數量稀少，通常每 10 個高倍視野不超過 5 個有絲分裂。有時可見周邊聚集的慢性發炎細胞，以及黏液樣變性 (myxoid degeneration) 的病灶，但壞死 (necrosis) 罕為特徵且總是極輕微（圖 35.150）。細胞學多形性 (cytological polymorphism) 並非特徵，除非在那些與 giant cell fibroblastoma 重疊的少數病例。然而，在某些病例中可見偶發的非多形性巨細胞 (nonpleomorphic giant cells)。可見局灶性的組織學變異，包括硬化 (sclerosis) 區、柵欄狀排列 (palisading)、Verocay-like bodies 的形成、granular cell change、meningothelial-like whorls 與假囊狀腔隙 (pseudocystic spaces)。在一例以 imatinib mesylate 治療的病例中可見明顯的玻璃樣變膠原 (hyalinized collagen)。
• 免疫組織化學上，腫瘤細胞通常瀰漫性表現 CD34 陽性，而對其他標記呈陰性，包括 factor XIIIa、S100 protein、desmin、actin，以及（極少例外地）CD117（圖 35.151）。曾有報告顯示 EMA 染色，並基於此發現提出一條神經周圍 (perineural) 分化路線，雖然此標記並不具特異性。
• CD99 在若干病例中亦為陽性。Stromelysin、cathepsin K 與 D2–40 已被報告為 dermatofibroma 與 dermatofibrosarcoma protuberans 鑑別診斷的有用標記，因為它們在前者傾向陽性、在後者傾向陰性。另一方面，Cthrc1 (collagen triple helix repeat containing-1) 與 Apo D 則傾向於在 dermatofibrosarcoma protuberans 為陽性、在 dermatofibroma 為陰性。其他被報告在 dermatofibrosarcoma protuberans 有用的標記包括 low-affinity nerve growth factor receptor (p75) 與 tenascin。dermatofibroma 與 dermatofibrosarcoma protuberans 的腫瘤細胞皆呈 tenascin 陽性染色，但腫瘤上方真皮–表皮交界 (dermal–epidermal junction) 的染色僅見於 dermatofibroma。
• 雖然 dermatofibrosarcoma protuberans 的分化路線多年來具爭議性，但它日益被接受為一種纖維母細胞性腫瘤 (fibroblastic tumor)（圖 35.152 與 35.153）。

圖 35.139：Giant cell fibroblastoma：視野左側的高倍視野，顯示典型特徵。 (Giant cell fibroblastoma)

圖 35.140：Dermatofibrosarcoma protuberans：如此處所示的先天性病灶極為罕見。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 惠予提供。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: congenital lesions)

圖 35.141：Dermatofibrosarcoma protuberans：一位中年女性下腹部出現典型的多結節紅藍色斑塊。承蒙 M.H.A. Rustin, MD, Royal Free Hospital, London, UK 惠予提供。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: multinodular reddish-blue plaque)

圖 35.142：Dermatofibrosarcoma protuberans：近距離視野。承蒙 M.H.A. Rustin, MD, Royal Free Hospital, London, UK 惠予提供。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: close-up view)

圖 35.143：Dermatofibrosarcoma protuberans：此例顯示斑塊與結節的合併表現。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 惠予提供。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: combination of a plaque and nodules)

圖 35.144：Dermatofibrosarcoma protuberans：呈現為萎縮性斑塊 (atrophic plaque) 的情形罕見。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 惠予提供。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: atrophic plaque)

圖 35.145：Dermatofibrosarcoma protuberans：下真皮被緻密的細胞性浸潤所取代。與 fibrous histiocytoma 不同，表皮外觀正常。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: dense cellular infiltrate, normal epidermis)

圖 35.146：Dermatofibrosarcoma protuberans：皮下脂肪受侵犯為常見現象，且典型地造成蕾絲樣 (lace-like) 外觀。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: lace-like appearance in subcutaneous fat)

圖 35.147：Dermatofibrosarcoma protuberans：此視野顯示特徵性的 storiform（拉丁文 storia，一種草蓆）型態。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: storiform pattern)

圖 35.148：Dermatofibrosarcoma protuberans：storiform 型態由中央近乎合胞體 (syncytial) 的、具囊泡狀核 (vesicular nuclei) 的細胞排列所組成，由此向外輻射出更纖細、具長形深染核的梭形細胞。在適當情境下，此外觀具病理特徵性 (pathognomonic)。注意有絲分裂象 (mitotic figure)。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: storiform pattern with mitotic figure)

圖 35.149：Dermatofibrosarcoma protuberans：典型可見附屬器倖免 (adnexal sparing)。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: adnexal sparing)

圖 35.150：Dermatofibrosarcoma protuberans：此視野中可見瀰漫性淋巴球浸潤 (lymphocytic infiltrate)。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: diffuse lymphocytic infiltrate)

圖 35.151：Dermatofibrosarcoma protuberans：腫瘤細胞特徵性地表現 CD34。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: CD34 expression)

圖 35.152：Dermatofibrosarcoma protuberans：腫瘤由均一的纖維母細胞 (fibroblasts) 群所組成，以長形核與豐富的 rough endoplasmic reticulum 為特徵。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: uniform fibroblasts)

圖 35.153：Dermatofibrosarcoma protuberans：肌纖維母細胞分化 (myofibroblastic differentiation) 並非此腫瘤的特徵。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: myofibroblastic differentiation not a feature)

圖 35.155：Dermatofibrosarcoma protuberans：高倍視野。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: high-power view)

圖 35.157：Bednár tumor：黑色素 (melanin pigment) 包含於樹突細胞 (dendritic cells) 內。 (Bednár tumor: melanin within dendritic cells)

圖 35.159：Myxoid dermatofibrosarcoma protuberans：高倍視野。 (Myxoid dermatofibrosarcoma protuberans: high-power view)

圖 35.160：Myxoid dermatofibrosarcoma protuberans：另一病例的高倍視野，顯示 storiform 生長型態完全消失。 (Myxoid dermatofibrosarcoma protuberans: complete loss of storiform growth pattern)

圖 35.162：Dermatofibrosarcoma protuberans：圖 35.170 的高倍視野。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: high-power view of Figure 35.170)

圖 35.163：Acral myxoinflammatory fibroblastic sarcoma：真皮內為一多結節性腫瘤，伴有顯著的黏液樣變化 (myxoid change)。 (Acral myxoinflammatory fibroblastic sarcoma: multinodular tumor with myxoid change)

Fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma

• Fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma 是一種變異型，其中存在局灶性的束狀 (fascicular) 或「魚骨 (herring-bone)」型態。Fibrosarcomatous transformation 可能新發 (de novo) 發生，或發生於典型 dermatofibrosarcoma protuberans 的復發中。這些區域細胞較多、顯示更多核異型性 (nuclear atypia)，且平均有絲分裂計數高於典型 dermatofibrosarcoma（圖 35.154 與 35.155）。在 fibrosarcomatous 區域可見 CD34 的局灶性消失或染色強度較低。Fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma 與 Bednár 合併存在的情形可能發生。已有報告一例形成巨大玫瑰花結 (giant rosettes) 者，以及一例具叢狀 (plexiform) 生長型態者。

Pigmented dermatofibrosarcoma

• Pigmented dermatofibrosarcoma（亦稱 Bednár tumor，或舊稱 pigmented storiform neurofibroma）在原本典型的腫瘤中含有樹突狀黑色素細胞 (dendritic melanocytes) 與小量黑色素沉積（圖 35.156 與 35.157）。腫瘤內出現黑色素細胞令人費解，可能繼發於 colonization（移生）。另一種觀點則提出神經外胚層多向分化 (neuroectodermal multidirectional differentiation) 以解釋此現象。
• dermatofibrosarcoma protuberans 進展為 fibrosarcomatous 變異型，似乎分別與作為早期事件的微衛星不穩定性 (microsatellite instability) 及作為晚期事件的 TP53 突變有關。
• 在罕見病例中，可在原本一般型 dermatofibrosarcoma protuberans 內發現高惡度肉瘤 (high-grade sarcoma) 區域。這些區域可能模擬 myxofibrosarcoma 或 pleomorphic malignant fibrous histiocytoma。由於此現象的發生非常罕見，這些腫瘤的預後尚不明確。有趣的是，在腫瘤的肉瘤樣 (sarcomatous) 區域中亦可偵測到 COL1A1-PDGFB 融合轉錄本。

Myxoid dermatofibrosarcoma

• Myxoid dermatofibrosarcoma 一詞用於描述罕見病例，其中因廣泛的黏液樣變性，較典型的特徵可能僅能局灶性辨識（圖 35.158–35.160）。肉眼上，腫瘤呈膠凍狀 (gelatinous)。薄壁血管 (thin-walled blood vessels) 顯著。黏液樣變化可能與本腫瘤的任何變異型合併發生。

Dermatofibrosarcoma with areas of giant cell fibroblastoma

• 伴有 giant cell fibroblastoma 區域的 dermatofibrosarcoma 已於前文討論。

Dermatofibrosarcoma with myoid nodules

• Dermatofibrosarcoma with myoid nodules 指的是顯示由嗜伊紅性 (eosinophilic)、SMA-positive、desmin-negative 的梭形細胞束所構成區域的病例，指出肌纖維母細胞分化 (myofibroblastic differentiation)（圖 35.161 與 35.162）。大多數伴有 myoid nodules 的 dermatofibrosarcoma protuberans 病例帶有 fibrosarcomatous 區域。小型切片可能與肌纖維母細胞性病灶（如 adult myofibroma）混淆，但通常可見 dermatofibrosarcoma 的其他典型特徵。有人提出，這些 myoid nodules 並非代表真正的肌纖維母細胞分化，而是源自被腫瘤破壞之血管的殘留平滑肌 (residual smooth muscle)。然而，這些肌樣 (myoid) 細胞束通常 actin 陽性、desmin 與 H-caldesmon 陰性，顯示其為肌纖維母細胞而非平滑肌的起源／分化。
• dermatofibrosarcoma protuberans 的 flow cytometry 研究常顯示非整倍體 (aneuploidy)。

鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

• 鑑別診斷包括 fibrous histiocytoma（尤其是其細胞性變異型）、dermatomyofibroma、perineurioma、plaque-like CD34-positive dermal fibroma（medallion-like dermal dendrocyte hamartoma）與 neurofibroma（主要在腫瘤的淺層部分）。Fibrous histiocytoma 傾向 CD34 陰性，顯示細胞學多形性，僅有局灶性的 storiform 型態，以及對皮下組織有限的淺層浸潤，通常呈放射狀 (radial) 型態。表皮變化（尤其是增生）與 fibrous histiocytoma 的關聯遠較與 dermatofibrosarcoma protuberans 為常見。
• Cellular fibrous histiocytoma 可能顯示 CD34 陽性，但這常位於腫瘤的周邊，並伴隨局灶性的 SMA 染色。Plaque-like CD34-positive dermal fibroma（medallion-like dermal dendrocyte hamartoma）須與 dermatofibrosarcoma protuberans 的斑塊期相區別。前者主要（但不限）發生於兒童，是網狀真皮 (reticular dermis) 的腫瘤，傾向不延伸至皮下組織，由 CD34-positive 的纖維母細胞樣細胞所組成，淺層細胞垂直於表皮排列，深層細胞則平行於表皮排列。
• dermatofibrosarcoma protuberans 的淺層部分可能模擬 neurofibroma，因為通常缺乏 storiform 型態，這在淺層檢體中尤為問題。CD34 與 S100 的免疫組織化學至關重要，因為後者（neurofibroma）對二者皆陽性，而前者（dermatofibrosarcoma protuberans）則 CD34 陽性。有人提出，存在一小群不確定型 (indeterminate) 的皮膚纖維組織細胞性腫瘤，因組織學與免疫組織化學的重疊而無法準確區分 dermatofibrosarcoma protuberans 與 fibrous histiocytoma；然而，這些腫瘤缺乏 COL1A1-PDGFB 融合轉錄本。neurofibroma 與 myxoid 變異型 dermatofibrosarcoma 之間的區別，是基於後者所具有的 storiform 生長型態、CD34 表現與 S100 protein 陰性細胞。

圖 35.154：Dermatofibrosarcoma protuberans：此為 fibrosarcomatous change 的一例。注意特徵性的魚骨 (herringbone) 型態。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: fibrosarcomatous change, herringbone pattern)

圖 35.156：Bednár tumor：除了色素細胞 (pigmented cells) 的病灶外，其外觀與 dermatofibrosarcoma protuberans 完全相同。 (Bednár tumor)

圖 35.158：Myxoid dermatofibrosarcoma protuberans：如此處所見的黏液樣區域不具診斷性，因此可能造成混淆。應仔細搜尋更典型的病灶。 (Myxoid dermatofibrosarcoma protuberans: nondiagnostic myxoid areas)

圖 35.161：Dermatofibrosarcoma protuberans：某些腫瘤（特別是 fibrosarcomatous 變異型）含有肌纖維母細胞 (myofibroblasts) 的結節與細胞束（myoid 變異型）。 (Dermatofibrosarcoma protuberans: myoid variant)