臨床特徵 (Clinical Features)
- 陰莖纖維瘤病 (penile fibromatosis)，即 Peyronie disease，是一種少見的陰莖纖維瘤性 (fibromatous) 病變，會造成勃起時疼痛或彎曲。
- 其病因完全不明；雖然傳統上一直被視為纖維瘤病 (fibromatosis) 的一種，但它更可能代表一種異常的纖維化反應，發生於對慢性發炎、靜脈閉鎖功能障礙 (veno-occlusive dysfunction) 或創傷的反應中，可能合併遺傳因素。
- 靜脈閉鎖功能障礙已由都卜勒 (Doppler) 研究所證實。
- 本病的盛行率在糖尿病患者及睪固酮 (testosterone) 偏低者中較高。高血壓與血清脂質異常似乎會影響症狀的嚴重度與預後。曾有一病例報告與 methotrexate 治療相關。
- 發生於 10 歲以下兒童的 desmoid fibromatosis 稱為 infantile fibromatosis。此型纖維瘤病大多數患者在 5 歲前出現，好發於頭頸部、肩胛帶 (shoulder girdle) 或大腿。對鄰近組織的浸潤可能相當明顯。
- Peyronie disease 通常表現為位於陰莖海綿體 (corpora cavernosa) 旁的單發或多發纖維斑塊，最常見於陰莖體背側面。發生率高峰在第五與第六個十年，無特定種族族群之偏好。斑塊直徑很少超過 2 cm。許多患者所述發病迅速，可能反映其經常發展出的嚴重心理問題。自發性消退罕見。
組織病理特徵 (Histologic Features)
- 顯微鏡下表現依病程長短而有所不同。早期病變的特徵為陰莖海綿體與陰莖筋膜 (penile fascia) 之間鬆散結締組織內的血管炎性 (vasculitic) 與慢性發炎過程。
- 此導致不規則的修復性纖維化過程，最終發展出緻密的玻璃樣變膠原蛋白 (hyalinized collagen) 團塊，偶見慢性發炎灶 (Fig. 35.130)。偶爾可發生化生性骨化 (metaplastic ossification)。本病無鑑別診斷。
- 曾有報告指出其與胃腸道間質瘤 (gastrointestinal stromal tumor) 之間有非隨機的關聯性。此外，亦曾有報告指出 desmoid fibromatosis 與乳突狀甲狀腺癌 (papillary thyroid carcinomas) 之間的關聯性。
致病機轉與組織病理特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
- 家族性腺瘤性息肉症 (familial adenomatous polyposis, FAP) 患者帶有 adenosis polyposis coli 基因 (APC) 的胚系去活化 (germline inactivation)，該基因有助於介導 β-catenin 的降解。FAP 中突變的位置與類型似乎會影響 desmoid 發展的可能性。
- 這些腫瘤在野生型對偶基因 (wild-type allele) 處發生雜合性缺失 (loss of heterozygosity) 而發展。約 85 % 的偶發性 (sporadic) desmoids 中可見編碼 β-catenin 的基因 CTNNB1 之突變。偶發性病例中亦可見 APC 的體細胞突變 (somatic mutations)。
- 所有這些遺傳缺陷皆使得 β-catenin 得以不受調控地在細胞核內累積。細胞遺傳異常包括第 8 號及/或第 20 號染色體的三體 (trisomies)，以及 Y 與 5q（APC 所在位置）的缺失。
- Wnt/APC/β-catenin 路徑的過度活化，藉由構成性活化 (constitutive activation) 與纖維化和疤痕形成共有的路徑，促成 desmoid 的發展。除 β-catenin 外，VEGF 過度表現可能在偶發性 desmoid 腫瘤的進展中扮演角色。
- 雖然在病因學上有明確證據顯示存在遺傳易感性 (genetic predisposition)，但這可能次發性地受創傷或性荷爾蒙影響。已顯示高濃度的雌激素 (estrogens) 可促進但不啟動 desmoid 腫瘤的生長。此外，有人認為巨噬細胞 (macrophages) 與微血管新生 (microangiogenesis) 可能在其生物學行為中扮演角色。在兒科病例中已發現 AKT1 與 BRAF 突變。
- 在兒童中，腫瘤可能呈現典型的 extra-abdominal fibromatosis 模式，或呈現由黏液樣 (myxoid) 背景中較不成熟的圓形細胞所組成的模式。
- 免疫組化研究顯示腫瘤細胞對 actin 呈不一的陽性反應，僅偶爾且局灶性地對 desmin 呈陽性。證實 β-catenin 在細胞核內累積有助於診斷，但並非完全具特異性 (Fig. 35.134)。
- desmoid 腫瘤的所有亞群其組織病理特徵極為相似。典型病例呈現多樣化外觀，特徵為飽滿的紡錘狀細胞（核呈圓形或漸細形，偶見有絲分裂象 (mitotic figures)）與不一程度玻璃樣變或黏液樣膠原基質 (collagenous stroma) 的混合 (Figs 35.131–35.133)。在病變周邊，骨骼肌纖維 (skeletal muscle fibers)、皮下脂肪與筋膜遭不規則浸潤，導致奇異的萎縮性、退化性或反應性肌細胞型態。周邊聚集的慢性發炎細胞（尤其是淋巴細胞）很常見。
- 偶爾對 keratins 與 calretinin 呈陽性可能導致診斷陷阱。在 young type fibromatosis 中曾描述對 WT1 呈細胞質而非細胞核的陽性反應。FAP 相關病變對 COX2 亦呈陽性，並可能對 cyclin D1 與 TP53 呈陽性。
- 超微結構研究顯示細胞具有肌纖維母細胞 (myofibroblasts) 與纖維母細胞 (fibroblasts) 的特徵。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 鑑別診斷範圍廣泛。最重要的鑑別診斷為 fibrosarcoma，其顯示較高的細胞密度、核異型性 (nuclear atypia)、明顯的異常有絲分裂活性、低很多的膠原蛋白含量，且典型上呈現魚骨樣 (herring-bone) 排列。
- 疤痕形成或反應性纖維化可呈現幾乎完全相同的所見，此時病史有助於鑑別。與肌纖維母細胞性腫瘤（包括 myofibroma）的區分，是基於 desmoid 腫瘤位置深在且具浸潤性，並顯示 β-catenin 細胞核染色；肌纖維母細胞性腫瘤對後者標記傾向呈陰性。
- 在困難病例中，CTNNB1 定序 (sequencing) 可能有所幫助。當兒童被診斷出 desmoid fibromatosis 時，CTNNB1 與 APC 基因型分析 (genotyping) 亦可協助篩檢 FAP。
圖 35.130：陰莖纖維瘤病 (penile fibromatosis)：取自末期疾病的切片，顯示緻密膠原蛋白而無任何顯著發炎。儘管其名稱如此，本病最可能代表一種反應性過程 (reactive process)。
Fig. 35.130 Penile fibromatosis: biopsy from end-stage disease showing dense collagen without any significant inflammation. Despite its name, the condition most probably represents a reactive process.
圖 35.131：Desmoid fibromatosis：低倍視野顯示細胞性束狀結構伴局灶性膠原沉積。
Fig. 35.131 Desmoid fibromatosis: low-power view showing cellular bundles with focal collagen deposition.
圖 35.132：Desmoid fibromatosis：腫瘤由紡錘狀細胞組成，混雜不一程度的膠原蛋白。
Fig. 35.132 Desmoid fibromatosis: the tumor is composed of spindled cells with a variable admixture of collagen.
圖 35.133：Desmoid fibromatosis：紡錘狀細胞具有泡狀核 (vesicular nuclei) 及小核仁。有絲分裂象常見。
Fig. 35.133 Desmoid fibromatosis: the spindled cells have vesicular nuclei with small nucleoli. Mitoses are commonly present.
圖 35.134：Desmoid fibromatosis：紡錘狀細胞呈 beta-catenin 陽性。
Fig. 35.134 Desmoid fibromatosis: the spindled cells are beta-catenin positive.