Kaposi 肉瘤 (Kaposi Sarcoma)
疾病定義與分類
- Kaposi 肉瘤 (Kaposi sarcoma) 的組織發生 (histogenesis) 多年來一直是爭論的來源；目前看來它最可能源自內皮細胞 (endothelial cells)，尤其是淋巴管內皮 (lymphatic endothelium)。然而部分研究曾顯示混合性的細胞群。雖然依現行慣例，我們將 Kaposi sarcoma 歸入低度惡性血管腫瘤 (low-grade malignant vascular tumors) 一群，但它究竟是反應性 (reactive) 或腫瘤性 (neoplastic) 過程仍具爭議。偶有研究發現克隆性 (clonality) 而支持腫瘤性過程，但其他研究並未證實此點。雖然偶見部分 Kaposi sarcoma 病例可呈現侵襲性行為，但目前多數證據顯示此過程更可能屬反應性。此一觀點進一步得到下列發現的支持：在所有類型的 Kaposi sarcoma 中皆檢出一種獨特新型人類疱疹病毒 (HHV-8, KS-associated herpesvirus) 的 DNA 序列。一項針對 Kaposi sarcoma 多中心晚期病灶的研究顯示，雖然部分腫瘤為克隆性，但多數晚期病例代表寡克隆性 (oligoclonal) 增生，暗示此過程屬反應性而非腫瘤性。在病人發生腫瘤之前即可發現該病毒感染的血清學證據。HHV-8 亦與多中心型 Castleman disease 及 primary effusion lymphoma 相關。
組織病理特徵 (Histopathology)
- 組織學上，腫瘤呈分葉狀 (lobular)、浸潤性，由溫和的內皮細胞束 (fascicles of bland endothelial cells)、充血的微血管 (congested capillaries)、裂隙樣血管腔 (slit-like vascular spaces) 以及偶見的淡染上皮樣內皮細胞 (pale epithelioid endothelial cells) 所組成 (Fig. 35.528)。不同區域分別類似 Kaposi sarcoma 或微血管瘤 (capillary hemangioma)(Fig. 35.529)。局部上，微血管可能出現血栓 (thrombosis)，尤以腫瘤分葉的周邊為甚。常可見類似淋巴管瘤 (lymphangioma) 的區域。
- 上皮樣細胞可含有含鐵血黃素顆粒 (hemosiderin granules)、玻璃樣小球 (hyaline globules)，甚至胞質空泡 (cytoplasmic vacuoles)。梭形細胞 (spindle cells) 內偶可見罕見的玻璃樣小球。發炎細胞通常稀少，有絲分裂相 (mitotic figures) 罕見。
- 於 Kasabach-Merritt syndrome 之後採取的病灶切片，往往呈現類似 tufted angioma 的組織學特徵。某一病例曾描述顯著的微血管擴張 (telangiectasia) 與類石棉樣纖維化 (amianthoid-like fibrosis)。在一個極罕見的病例中，以淋巴管瘤病 (lymphangiomatosis) 的變化為主，而 kaposiform hemangioendothelioma 的變化僅局部且呈顯微鏡下。
圖 35-528：Kaposiform hemangioendothelioma：結節狀增生，含分葉狀、血管性及梭形細胞區域。(Kaposiform hemangioendothelioma: nodular proliferation with lobular, vascular and spindle cell areas.)
圖 35-529：Kaposiform hemangioendothelioma：此視野中，其特徵令人聯想到 Kaposi sarcoma。(Kaposiform hemangioendothelioma: in this field, the features are reminiscent of Kaposi sarcoma.)
免疫組化與特殊染色 (Immunohistochemistry & Special Stains)
- 腫瘤中的內皮細胞對 ERG、CD31、CD34 及 FLI-1 呈陽性，但對 GLUT-1 及 LeY（juvenile hemangioma 相關抗原）呈陰性。Podoplanin 在腫瘤分葉的主體中呈陽性，但在擴張的血管中呈陰性。在具上皮樣形態的區域可見局部 actin 陽性。未檢出 HHV-8。
臨床特徵 (Clinical Features)
Kaposi sarcoma 可分為四個不同的臨床族群：
- 典型（地方性）Kaposi 肉瘤 (Classic / endemic Kaposi sarcoma) 最常見於老年男性，並好發於遠端肢體 (distal extremities)(Figs 35.530 及 35.531)。地中海 (Mediterranean) 及猶太 (Jewish) 族群最常受累。家族性病例極為罕見，於兒童發病者非常少見。曾有報告指出，近親結婚父母所生的兒童發生病灶，暗示一種自體隱性 (autosomal recessive) 易感性，使 HHV-8 較易誘發腫瘤。內臟病灶明顯少見，黏膜病灶罕見。瀰漫性疾病非常罕見。此病一般傾向於呈現長期惰性 (indolent) 且僅極少數致命的病程，但此類病人的淋巴網狀腫瘤 (lymphoreticular neoplasms) 發生率較高，尤其是 non-Hodgkin lymphoma。侵襲性行為僅極例外地被記錄。
1849 Vascular tumors of low-grade or borderline malignancy
- AIDS 相關 Kaposi 肉瘤 (AIDS-related Kaposi sarcoma) 常見於年輕成人，多為男性，其中許多人或為同性戀或濫用藥物 (Figs 35.532 及 35.533)。病灶在女性及兒童中遠較少見。腫瘤常廣泛而迅速地播散，並可能致命。然而，隨著高效能抗反轉錄病毒療法 (highly active antiretroviral therapy) 的出現，Kaposi sarcoma 的發生率已大幅下降，且當病灶發生時往往較為侷限。皮膚（尤其是軀幹與四肢）及黏膜通常廣泛受累。病灶可因免疫重建發炎症候群 (immune reconstitution inflammatory syndrome) 而發生。此病亦可在 HIV 陽性病人合併慢性淋巴水腫 (chronic lymphedema) 時發生。
- 免疫抑制相關 Kaposi 肉瘤 (Immunosuppression-associated Kaposi sarcoma) 罕見，發生於接受免疫抑制治療的病人，尤其是腎臟移植 (kidney transplantation) 之後。雖然此病病程傾向惰性，但偶可呈侵襲性。停止或減少免疫抑制後，病灶有時會消退。在此情境下的 Kaposi sarcoma 可能由局部免疫抑制所誘發，例如注射類固醇 (steroids) 之後或使用外用 tacrolimus。長期全身性使用 steroids、leflunomide 及其他免疫抑制藥物（即使非處於移植情境下）亦可誘發病灶。曾有一例與下視丘分泌促腎上腺皮質激素 (adrenocorticotropic hormone) 之腺瘤相關的病例被記錄。有趣的是，雖然 sirolimus 等免疫抑制藥物可能誘發 Kaposi sarcoma 復發，但在數個案例中卻在引入該藥物後出現完全消退。曾有報告於一名特發性 CD4 計數偏低的病人發生 Kaposi sarcoma。
- 非洲型 Kaposi 肉瘤 (African Kaposi sarcoma) 包括那些主要發生於撒哈拉以南中非 (sub-Saharan Central Africa) 的病例。在此區域，Kaposi sarcoma 長期以來即屬地方性，並佔所有「惡性」疾病病例的高達一成 (10%)。此類別中有兩個臨床亞群：一群主要發生於中年男性的四肢，傾向相當惰性；另一群發生於幼童，典型表現為內臟或淋巴結受累，且此病通常致命。此外，在非洲年輕成人（不分性別）中尚有大量 AIDS 相關病例（見上文）。臨床上，皮膚病灶在所有亞型中表現相似。它們起始為小型、紅藍色的斑疹 (macules) 或扁平斑塊 (flat plaques)，常為多發並逐漸擴大。它們可變為結節狀，有時融合形成較大病灶 (Fig. 35.534)。部分可能消退而新病灶持續形成，另一些則潰瘍並呈蕈狀增生 (fungate)。
1850 Connective tissue tumors
擴散或增大的速率通常與病人所屬的臨床亞群有關。
- 消退可在多種情境下發生，特別是在停止或減少免疫抑制之後。曾有零星案例報告以 imatinib 與 sorafenib 治療後出現消退。
組織學特徵（三期演變）(Histologic Features)
Kaposi sarcoma 的顯微外觀經歷三個階段，顯然與病灶的持續時間有關。斑片期 (patch) 與斑塊期 (plaque) 之間有形態學上的重疊，但結節性病灶顯得截然不同。病灶通常侵犯真皮 (dermis)，並可能延伸至皮下組織 (subcutaneous tissue)。純粹皮下的腫瘤罕見。
- 早期斑片期 (early patch stage) 的特徵是真皮血管數目輕度增加，呈現極輕微的內皮非典型性 (endothelial atypia)，並典型地被淋巴細胞與漿細胞 (plasma cells) 的混合物所包繞，伴隨含鐵血黃素沉積 (hemosiderin deposition) 與紅血球外滲 (red cell extravasation)(Figs 35.535–35.539)。這些血管主要排列成與表皮平行，可在膠原束 (collagen bundles) 之間切割延伸，並包繞附屬器結構與血管（即岬角徵 promontory sign）。此期的 Kaposi sarcoma 最難辨識，因為它表面上類似肉芽組織 (granulation tissue)。
1851 Vascular tumors of low-grade or borderline malignancy
- 斑塊期 (plaque stage) 的典型表現為更明顯且更廣泛的真皮血管增生，其管腔口徑變化相當大 (Figs 35.540–35.544)。內皮細胞可顯得飽滿 (plump)，但仍維持單層。此期值得注意的是真皮中這些血管周圍出現嗜伊紅性梭形細胞 (eosinophilic spindled cells)。這些細胞具有逐漸變細、略呈深染 (hyperchromatic) 的細胞核。病灶邊緣界限不清，梭形細胞團塊內可見原始的血管裂隙 (primitive vascular clefts)。慢性發炎細胞仍是顯著的特徵。
- 結節期 (nodular stage) 主要表現為相對界限清楚的真皮梭形細胞團塊，細胞嗜伊紅性程度不一 (Fig. 35.545)。散布於這些細胞之間的是眾多不規則、裂隙樣 (slit-like) 的血管腔，這些血管腔缺乏內皮襯裡，但常含有外滲的紅血球。橫切面上這些腔隙形似篩網 (sieve)(Figs 35.546–35.549)。然而在結節周邊仍可清楚辨識出擴張的血管 (ectatic vessels)。正常的有絲分裂活性在此期最為顯著。包含組織球 (histiocytes) 的慢性發炎浸潤其顯著程度不一。梭形細胞一致呈 CD34 陽性，亦呈 CD31 陽性 (Fig. 35.550)。亦可見局部 actin 陽性。罕見情況下，結節性 Kaposi sarcoma 可完全或部分呈血管內 (intravascular)。
1852 Connective tissue tumors
1853 Vascular tumors of low-grade or borderline malignancy
- 在 HIV 陽性且患有 Kaposi sarcoma 的病人中，以 paclitaxel 或血管生成抑制劑 (angiogenesis inhibitor) Col-3 治療可誘導病灶部分或完全消退。組織學上，部分消退時可見梭形細胞減少與纖維化 (fibrosis)；完全消退時則有纖維化、淋巴細胞性發炎與含鐵血黃素沉積。在接受 HAART 治療的病人中，病灶亦可改變，變得更界限清楚、細胞減少並被一厚帶纖維化所包繞。
圖 35-530：典型 Kaposi sarcoma：遠端肢體典型受累。(Classic Kaposi sarcoma: the distal extremities are typically involved. From the collection of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.)
圖 35-531：典型 Kaposi sarcoma：可見眾多腫瘤結節。(Classic Kaposi sarcoma: numerous tumor nodules are present. From the collection of the late N.P. Smith, MD, the Institute of Dermatology, London, UK.)
圖 35-532：AIDS 相關 Kaposi sarcoma：此年輕男性的胸部與腹部廣泛分布著深色素斑塊。(AIDS-related Kaposi sarcoma: darkly pigmented plaques are widely distributed on this young man’s chest and abdomen. From the collection of the late N.P. Smith, MD, Institute of Dermatology, London, UK.)
圖 35-533：AIDS 相關 Kaposi sarcoma：可見眶下與鼻部的紫色斑塊。(AIDS-related Kaposi sarcoma: infraorbital and nasal purple plaques are present. From the collection of the late N.P. Smith, MD, Institute of Dermatology, London, UK.)
圖 35-534：Kaposi sarcoma：上眼瞼可見一腫瘤結節。(Kaposi sarcoma: a tumor nodule is present on the upper eyelid. From the collection of the late N.P. Smith, MD, Institute of Dermatology, London, UK.)
圖 35-535：Kaposi sarcoma（斑片期）：血管增多、梭形細胞，以及輕度慢性發炎細胞浸潤。(Kaposi sarcoma (patch stage): there is increased vascularity, spindled cells and a light chronic inflammatory cell infiltrate.)
圖 35-536：Kaposi sarcoma（斑片期）：血管由腫脹、局部深染的內皮細胞所襯裡。(Kaposi sarcoma (patch stage): the vessels are lined by swollen, focally hyperchromatic endothelial cells.)
圖 35-537：Kaposi sarcoma（斑片期）：浸潤由淋巴細胞與漿細胞的混合物所組成。(Kaposi sarcoma (patch stage): the infiltrate consists of an admixture of lymphocytes and plasma cells.)
圖 35-538：Kaposi sarcoma（斑片期）：可見局部含鐵血黃素沉積。(Kaposi sarcoma (patch stage): focal hemosiderin deposition is present.)
圖 35-539：Kaposi sarcoma（斑片期）：此視野顯示廣泛的膠原切割（一項特徵性表現）。(Kaposi sarcoma (patch stage): this field shows extensive dissection of collagen (a characteristic feature).)
圖 35-540：Kaposi sarcoma（斑塊期）：病變影響真皮全層厚度。(Kaposi sarcoma (plaque stage): the changes affect the full thickness of the dermis.)
圖 35-541：Kaposi sarcoma（斑塊期）：可見非常廣泛的血管增生。(Kaposi sarcoma (plaque stage): there is very extensive vascular proliferation.)
圖 35-542：Kaposi sarcoma：新形成的血管有時包鞘於先前存在的血管周圍——即岬角徵 (promontory sign)。(Kaposi sarcoma: newly formed vessels sometimes ensheath pre-existent ones – the promontory sign.)
圖 35-543：Kaposi sarcoma（斑塊期）：可見梭形細胞數目增加，膠原切割顯著。(Kaposi sarcoma (plaque stage): increased numbers of spindle cells are present. Dissection of collagen is marked.)
圖 35-544：Kaposi sarcoma（斑塊期）：梭形細胞具有淡嗜伊紅性胞質，核呈卵圓形或拉長形。(Kaposi sarcoma (plaque stage): the spindle cells have pale eosinophilic cytoplasm with oval or elongated nuclei.)
圖 35-545：Kaposi sarcoma（結節期）：真皮被一梭形細胞腫瘤瀰漫性浸潤。(Kaposi sarcoma (nodular stage): the dermis is diffusely infiltrated by a spindle cell tumor.)
圖 35-546：Kaposi sarcoma：梭形細胞具有嗜伊紅性胞質，出血顯著。(Kaposi sarcoma: the spindled cells have eosinophilic cytoplasm. Hemorrhage is conspicuous.)
圖 35-547：Kaposi sarcoma（結節期）：此篩網狀外觀具診斷性。(Kaposi sarcoma (nodular stage): this sieve-like appearance is diagnostic.)
圖 35-548：Kaposi sarcoma（結節期）：可見多個有絲分裂相。(Kaposi sarcoma (nodular stage): multiple mitoses are present.)
圖 35-549：Kaposi sarcoma：此以梭形細胞為主的高度（high-grade）細胞群中可見眾多有絲分裂相。(Kaposi sarcoma: numerous mitoses are present in this predominantly spindled cell high-grade population.)
圖 35-550：Kaposi sarcoma：玻璃樣包涵體 (hyaline inclusions) 的存在是一項有用的診斷標記。(Kaposi sarcoma: the presence of hyaline inclusions is a useful diagnostic marker.)
- 重要的是須記住，在 HIV/AIDS 病人中，單一切片可發現一種以上的病理。曾有報告 Kaposi sarcoma 在同一檢體中與隱球菌病 (cryptococcosis) 及結核 (tuberculosis)、以及隱球菌病與 Mycobacterium avium intracellulare 並存。
- 在發現 HHV-8 之後，於 Kaposi sarcoma 病人皮膚切片中以原位雜交 (in situ hybridization) 證實病毒。針對 HHV-8 潛伏核抗原-1 (latent nuclear antigen-1) 的單株抗體常規用於石蠟包埋切片。此為 Kaposi sarcoma 組織學診斷及其鑑別診斷中無價的工具，因為其他血管腫瘤通常不對 HHV-8 呈陽性 (Fig. 35.553)。極例外的 Kaposi sarcoma 病例以免疫組化檢測 HHV-8 為陰性，必須以 PCR 確認診斷。Kaposi sarcoma 用以證明分子異常的基因體特徵分析 (genomic characterization) 尚未發表，但或許有助於釐清關於其腫瘤性狀態的部分爭論。
- Kaposi sarcoma 中的血管腔對 D2–40 呈陽性，暗示淋巴管系譜 (lymphatic lineage)(Fig. 35.551)。
- 在所有形式的 Kaposi sarcoma 中亦可見（尤以結節型為著）無定形嗜伊紅性玻璃樣小球 (amorphous eosinophilic hyaline globules)，自由散落於梭形細胞之間或位於細胞內。這些可能代表退化的紅血球。它們具抗澱粉酶 (diastase resistant) 且 PAS 陽性，並以 Masson trichrome 染成鮮紅色。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 鑑別診斷範圍廣泛，包括 acroangiodermatitis、aneurysmal benign fibrous histiocytoma、progressive lymphangioma、tufted angioma、targetoid hemosiderotic hemangioma、spindle cell hemangioma、kaposiform hemangioendothelioma 及 angiosarcoma。
- 在 acroangiodermatitis 中（最常侵犯小腿並使嚴重慢性靜脈鬱積 venous stasis 複雜化），淺層真皮可見小型正常微血管增生，並伴隨纖維化、含鐵血黃素沉積及少量發炎細胞。Aneurysmal benign fibrous histiocytoma 為一更具多形性、局部呈席紋狀 (storiform) 的病灶，其中泡沫狀組織球 (foamy histiocytes) 與多核細胞顯著。在 angiosarcoma 中，內皮細胞學非典型性更為顯著，並存在內皮多層化 (endothelial multilayering)。
- 淋巴管瘤樣 Kaposi sarcoma (Lymphangiomatous Kaposi sarcoma) 是斑片–斑塊期的一種變異型，其中中度擴張、類似淋巴管的血管通道顯著 (Fig. 35.552)。它可能被誤認為 progressive lymphangioma。
- 在合併慢性淋巴水腫的 HIV 病人中，額外的組織學特徵包括纖維化、淋巴液池 (pools of lymph fluid) 及纖維瘤樣結節 (fibroma-like nodules)。後者可能包含 Kaposi sarcoma 的梭形細胞。
- 退行分化型 Kaposi sarcoma (Anaplastic Kaposi sarcoma) 非常罕見，其特徵為細胞學非典型性及不一的有絲分裂活性。偶可見上皮樣形態。與 angiosarcoma 的區分往往非常困難，一項有用的線索是在同一檢體中發現典型 Kaposi sarcoma 的區域。許多在免疫組化問世之前所描述的退行分化病例，可能是其他肉瘤的實例。
- 可能遇到的 Kaposi sarcoma 不尋常組織學變異型包括 glomeruloid（腎絲球樣）、pigmented（色素性）、伴肌樣結節 (myoid nodules) 的 KS、telangiectatic（微血管擴張性）及 ecchymotic（瘀斑性）。
圖 35-552：Kaposi sarcoma：罕見情況下，顯著的淋巴管擴張產生淋巴管瘤樣變異型。(Kaposi sarcoma: rarely, marked lymphatic dilatation gives rise to the lymphangiomatous variant.)
圖 35-553：Kaposi sarcoma：HHV-8 規律地存在。(Kaposi sarcoma: HHV-8 is regularly present.)
圖 35-551 (caption embedded in image / 圖說烘焙於圖內)