組織球肉瘤 (Histiocytic Sarcoma)
疾病定義與分類
- 組織球肉瘤 (histiocytic sarcoma, HS)（histiocytic lymphoma、malignant histiocytosis）是一種極為罕見的惡性增生，其細胞表現出成熟組織球 (mature histiocytes) 的形態學與免疫表現型特徵。
- 在免疫組織化學與分子技術問世之前所診斷的許多病例，現今已被認定其實是 diffuse large B-cell lymphoma、anaplastic large cell lymphoma 或其他 NHL 的例子。因此早期文獻難以解讀。然而仍有少數紀錄完整、貨真價實的 HS 報告，包括少數較大型的世代研究。
臨床特徵 (Clinical Features)
- 多數病人為第四或第五個十年的成人，但年齡範圍很廣。某些系列研究報告有男性優勢。
- 大多數病灶似乎發生於結外部位 (extranodal sites)，尤其是腸道 (intestinal tract)、皮膚與軟組織。脾臟、CNS 及其他結外部位的侵犯則屬罕見。
- 皮膚病灶最常被描述為紅色或紫紅色 (violaceous) 結節。罕見病例以全身性疾病及多部位侵犯來表現（「malignant histiocytosis」）。某些病人以發燒、體重減輕、肝脾腫大 (hepatosplenomegaly) 與全血球減少 (pancytopenia) 來表現。
免疫組化與特殊染色 (Immunohistochemistry & Special Stains)
- 在 IDC sarcoma 中，腫瘤細胞一致地呈 S100 與 vimentin 陽性，而 CD1a 與 langerin 陰性。對 CD68、lysosyme 與 CD45 的抗體可見不定且常為弱的反應性。FDC 標記 (CD21、CD23、CD35、CAN.42)、myeloperoxidase、CD34、B 與 T 細胞譜系標記、CD30、EMA 與 cytokeratins 均為陰性。背景的小淋巴球幾乎總是 T 細胞。
- 免疫組織化學顯示對 CD163、CD68 及/或 lysosyme 呈陽性，後者常在高基氏體 (Golgi) 區域顯示強化（Figs 29.339 與 29.340）。常對 CD45、CD45RO 與 CD4 呈弱陽性染色，偶爾對 CD15 呈弱表現。有時可見對 S100 的染色（通常為弱且局部），提示有某種程度的樹突細胞 (dendritic cell) 分化。CD1a，甚至 langerin 染色，極為例外，且僅出現於極少數細胞。在此類情況下，要區分 HS 與 LCS 可能困難或不可能。其他特定分化系列的標記，包括 FDC (CD21、CD35)、淋巴球 (CD3、CD5、CD20、CD79a、pax5)、骨髓系 (CD33、myeloperoxidase)、黑色素細胞 (HMB-45、Melan A) 與上皮 (cytokeratins) 均缺乏。
- 超微結構上，腫瘤細胞具有明顯的溶酶體 (lysosomes)。Birbeck 顆粒、橋粒附著 (desmosomal attachments) 與交指狀連接 (interdigitating junctions) 均缺乏。
致病機轉／分子 (Pathogenesis / Molecular)
- HS 的病因與致病機轉不明。少數病例與縱膈生殖細胞腫瘤 (mediastinal germ cell tumors) 相關，多為 malignant teratoma 加減 yolk sac tumor。這提示 HS 可能源自與生殖細胞腫瘤相同的前驅細胞 (progenitor cell)。
- 其他病例則與其他血液惡性腫瘤相關，包括 NHL、myelodysplasia 與 leukemia。在一小群腫瘤中，曾證實其與相關之 follicular lymphoma 具有相同的 BCL2 易位 (translocation) 及/或免疫球蛋白基因重排 (immunoglobulin gene rearrangement)。因此，某些腫瘤可能因轉分化 (transdifferentiation) 而生——轉錄因子表現的改變導致惡性淋巴樣細胞被導向組織球分化途徑。在一項研究中，相當高比例的病例被鑑定出 BRAF 基因的突變。
- 在大多數病例中，抗原受體基因 (antigen receptor genes) 呈胚系構型 (germline configuration)。然而，亦有罕見記錄到單株性的免疫球蛋白與 T 細胞受體基因重排。對此的解釋可能是源自既存 NHL 的轉分化，或因腫瘤細胞之原始性質所造成的所謂「lineage promiscuity（譜系混雜）」。
組織病理特徵 (Histopathology)
- 組織學上，可見由網狀真皮 (reticular dermis) 向皮下組織 (subcutis) 瀰漫性、常呈「下重型 (bottom heavy)」的延伸（Figs 29.336 與 29.337）。Epidermotropism 並非特徵，且常可見明顯的 grenz zone。
- 腫瘤細胞體積大，具有中等至豐富的嗜伊紅性 (eosinophilic) 細胞質，且常有細小空泡 (fine vacuoles)（Fig. 29.338）。細胞核傾向偏心位置 (eccentrically placed)。其範圍由圓形至卵圓形的囊泡狀 (vesicular) 至多葉 (multilobed)、扭曲 (twisted)，有時為奇異 (bizarre) 變異型，偶爾類似 Hodgkin 或 Reed-Sternberg 細胞。核仁明顯且常為多個。有絲分裂活性不定；有絲分裂象一般明顯且常為異常。可能出現具有席紋狀生長型態 (storiform growth pattern) 的紡錘細胞肉瘤樣 (spindle cell sarcoma-like) 特徵與黃瘤狀 (xanthomatous) 型態。
- 紅血球吞噬作用 (erythrophagocytosis) 不常見。淋巴球吞噬作用 (lymphophagocytosis) 可能為一特徵。可見壞死區域，但通常範圍不大，血管侵犯則屬罕見。有時可見由淋巴球、嗜中性球，偶爾包含嗜伊紅球與漿細胞所構成的明顯發炎細胞浸潤。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- HS 的診斷有賴於證實腫瘤細胞具有組織球譜系 (histiocytic lineage)，同時排除其他分化系列，且常屬於排除性診斷 (diagnosis of exclusion)。
- 若採用廣泛的免疫組織化學套組，通常可辨識或可靠地排除 undifferentiated diffuse large B-cell lymphoma、anaplastic large cell lymphoma 與其他 NHL。
- 黑色素細胞腫瘤 (melanocytic neoplasms) 通常表現 HMB-45 及/或 melan A，而未分化癌 (undifferentiated carcinomas) 則表現眾多角蛋白 (keratins) 之一。Acute myeloid leukemia (AML) 應對 CD33 起反應，有時亦對 myeloperoxidase 起反應。
治療與預後 (Treatment & Prognosis)
- 大多數病人（70%）以晚期疾病 (advanced-stage disease)（stage III 或 IV）來表現，此與 60–80% 的死亡率相關。然而，亦可見較為侷限的疾病，此時其結局似乎較為良好。
皮膚白血病浸潤與前驅細胞腫瘤 (Cutaneous Leukemic Infiltrates and Precursor Cell Neoplasms)
引言
- 白血病 (leukemias) 是骨髓與周邊血液中白血球及其前驅細胞的腫瘤性增生。其亞型可大致分為骨髓系 (myeloid) 與淋巴系 (lymphoid) 細胞者，以及成熟白血球的腫瘤（「chronic leukemias，慢性白血病」）或其母細胞前驅 (blast-cell precursors)（「acute leukemias，急性白血病」）的腫瘤。由於循環中腫瘤細胞量高，白血病浸潤常侵犯其他組織，並不令人意外。數種慢性白血病的表現（例如 CLL、adult T-cell lymphoma/leukemia）於本章他處討論，數種可能在皮膚表現且具有白血病期 (leukemic phase) 的淋巴瘤與骨髓增生性腫瘤 (myeloproliferative neoplasms)（例如 MCL、mastocytosis）亦然。Chronic myeloid 與 myelomonocytic leukemias 也可能侵犯皮膚，但僅屬罕見。本節主要處理可能以皮膚疾病表現的造血前驅細胞 (hematopoietic precursor cells) 惡性腫瘤，即 AML、blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm 與 precursor lymphoblastic leukemia/lymphoma (LLL)。
- plasmacytoid dendritic cell neoplasm 與 MS 仍維持為各自獨立的實體 (distinct entities)，後者作為任何亞型 AML 的一種獨特表現。
- 淋巴前驅細胞 (lymphoid precursors) 的腫瘤稱為 lymphoblastic leukemias 及/或 lymphomas。其再細分為 T 細胞型者與源自 B 細胞者。B-LLL 進一步依據與獨特臨床或表現型特性相關、且具有預後意義的特定遺傳異常之存在來次分類。如同 AML，診斷準則已被精煉，並有新的暫定實體 (provisional entities) 加入 T 與 B 細胞類別中。
- 前驅細胞腫瘤的詳盡論述超出本教科書範圍，以下僅為非常概略的概觀。在歷史上，曾以 French–American–British (FAB) 系統來分類 AML 病例。此系統以形態學為基礎，並與構成之母細胞 (blast cells) 的類型與分化程度相關。然而近年來愈發明顯的是，AML 中可發現許多特定的遺傳改變，且這些改變可預測臨床行為與結局。這些被納入 2001 年 WHO 分類，並用以定義「AML with recurrent genetic abnormalities」此一類別。當時所認定的其他類別包括 AML with multilineage dysplasia、therapy-related AML，以及 AML, not otherwise categorized。後者依形態學基礎並採用改良式 FAB 方法而次分類，並包括 myeloid sarcoma (MS) 的病例。
- 白血病的皮膚科表現包括各式各樣的非特異性病灶，如紫斑 (purpura) 與瘀斑 (ecchymoses)、藥物不良反應、伺機性感染 (opportunistic infections)、急性或慢性 graft-versus-host disease、leukocytoclastic vasculitis、pyoderma gangrenosum、Sweet disease，以及一種罕見的、類似 transient acantholytic dermatosis (Grover disease) 與 Hailey-Hailey disease 的表皮內水疱性疹 (intraepidermal vesicular eruption)。亦可能遭遇白血病性血管炎 (leukemic vasculitis)。在 myelodysplastic syndromes 病人也可能見到非特異性皮膚病灶——這類血液疾病的特徵為慢性難治性血球減少 (chronic refractory cytopenias)、感染與出血。這些病灶包括皮膚血管炎 (cutaneous vasculitis)、光敏感 (photosensitivity)、prurigo nodularis、Sweet disease、pyoderma gangrenosum、erythema elevatum diutinum、subcorneal pustular dermatosis 與 relapsing polychondritis。
- 2008 年發表的更新版 WHO 分類進一步精煉了此分類。其中兩項變動與皮膚特別相關。第一，MS 首次被認定為一特定亞型。此外，先前稱為「blastic NK cell lymphoma」的實體被改名為「blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm」，並從成熟 T 細胞與 NK 細胞腫瘤的一般類別移入 AML 變異型的類別。雖然分類原則維持不變，2016 年 WHO 分類的更新進一步精煉了診斷準則與類別，以容納知識上的進展，尤其是關於基因突變的近期發現。重要的是，blastic（接前段）
圖 29-336：組織球肉瘤 (histiocytic sarcoma)：可見一緻密的細胞浸潤由真皮延伸進入皮下脂肪。By courtesy of C.D.M. Fletcher, MD, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.
圖 29-337：組織球肉瘤 (histiocytic sarcoma)：浸潤延伸進入皮下脂肪。By courtesy of C.D.M. Fletcher, MD, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.
圖 29-338：組織球肉瘤 (histiocytic sarcoma)：組織球具有嗜伊紅性細胞質 (eosinophilic cytoplasm) 與囊泡狀細胞核 (vesicular nuclei)。By courtesy of C.D.M. Fletcher, MD, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.
圖 29-339：組織球肉瘤 (histiocytic sarcoma)：腫瘤細胞表現 CD68。By courtesy of C.D.M. Fletcher, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.
圖 29-340：組織球肉瘤 (histiocytic sarcoma)：注意瀰漫性的 lysozyme 表現。By courtesy of C.D.M. Fletcher, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.