晶體儲積性組織球增生症 (Crystal-Storing Histiocytosis)
晶體儲積性組織球增生症 (crystal-storing histiocytosis)
臨床特徵 (Clinical Features)
晶體儲積性組織球增生症 (crystal-storing histiocytosis) 是一種極為罕見的病症，特徵為晶體狀物質沉積於組織球的細胞質內。約 90% 的病例見於具有淋巴漿細胞性腫瘤 (lymphoplasmacytic neoplasms) 的患者，包括 lymphoplasmacytic lymphoma (immunocytoma)、不明意義單株免疫球蛋白血症 (monoclonal gammopathy of uncertain significance)、多發性骨髓瘤 (multiple myeloma)、髓外漿細胞瘤 (extramedullary plasmacytoma)、MALT lymphoma，以及 large cell B-cell lymphoma。較少見的情形下（高達 10% 的病例），crystal-storing histiocytosis 與非腫瘤性疾病有關，包括各種發炎性疾病（如 rheumatoid arthritis、肺部感染、Crohn disease）、代謝狀態（cystinosis），以及藥物（clofazimine）。本病已被區分為局限型 (localized variant)（定義為僅侵犯單一器官或部位的單一沉積病灶）與廣泛型 (generalized variant)（侵犯兩個或更多遠隔的器官或部位）。
家族性 HLH 約每 50 000 名活產嬰兒中發生 1 例，通常在 <1 歲時表現，極少數於較大兒童及成人發病。後天性 HLH 傾向發生於較年長的年齡層。
HLH 的診斷標準已經修訂，係根據血球吞噬症候群 (hemophagocytic syndromes) 典型可見的徵象與症狀而定。要建立診斷，應符合下列標準中的五項：
- 發燒 (fever)，
- 脾腫大 (splenomegaly)，
- 影響超過兩個血球系列的血球減少 (cytopenias)，
- 高三酸甘油酯血症 (hypertriglyceridemia) 及／或低纖維蛋白原血症 (hypofibrinogenemia)，
- 骨髓、脾臟或淋巴結中的血球吞噬現象 (hemophagocytosis)，
- 無惡性腫瘤證據，
- NK 細胞活性低下或缺失，
- ferritin 升高；以及 soluble CD25 升高。另外，若能辨識出與家族性 HLH 相符的特定基因突變，亦可診斷為本病的原發型 (primary forms)。
原發性皮膚侵犯極為罕見，文獻上關於此一面向僅限於六例，且全部都與淋巴漿細胞性腫瘤有關。這些患者表現為腫脹、硬化斑塊 (indurated plaques)、搔癢性皮疹，或紅斑性無症狀的皮下結節與腫瘤 (Fig. 29.330)，並無特定的好發部位。皮膚 crystal-storing histiocytosis 可在腫瘤性疾病病程早期即出現，且不一定與侵襲性的臨床病程有關。
HLH 中常見的其他臨床與實驗室發現包括腦膜腦症狀 (cerebromeningeal symptoms)、淋巴結病變 (lymphadenopathy)、黃疸 (jaundice)、水腫 (edema)、皮疹、肝功能檢查異常、低蛋白血症 (hypoproteinemia)、低鈉血症 (hyponatremia)、very low density lipoprotein (VLDL) 升高，以及 high density lipoprotein (HDL) 降低。皮膚表現可見於高達 65% 的患者，包括暫時性的紫斑性 (purpuric) 或出血性斑丘疹樣 (maculopapular) 疹、紅皮症 (erythroderma)，以及麻疹樣紅斑 (morbilliform erythema)。
組織學特徵 (Histologic Features)
本病的特徵為含有嗜伊紅性晶體 (eosinophilic crystals) 的組織球，這些組織球被類比為 Gaucher cells（pseudo-Gaucher cells），並與淋巴瘤細胞混雜在一起 (Fig. 29.331)。這些晶體呈多變化的多角形 (polygonal) 至菱形 (rhomboid) 或針狀 (needle-shaped)，並以 PAS 及 phosphotungstic acid hematoxylin 染色呈陽性 (Fig. 29.332)。這些晶體通常由 kappa light chain 組成，與任何特定重鏈 (heavy chain) 之間並無一致的關聯。亦可能明顯可見紅血球吞噬現象 (erythrophagocytosis)。
儘管近期治療有所進展，僅約 50% 的患者能被治癒。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
自然殺手 (natural killer, NK) 細胞在各種感染性病原體活化巨噬細胞後，於調節巨噬細胞反應上扮演重要角色。在所有類型的 HLH 中，似乎都存在 NK 標靶細胞殺傷上的缺陷，導致巨噬細胞失控地活化。家族性 HLH 的特徵為與細胞毒性顆粒 (cytotoxic granule) 形成、移動或胞吐 (exocytosis) 之關鍵基因發生缺陷。約 15–50% 的病例在 perforin gene 有突變，15–30% 在 UNC13D gene 有缺陷，另有其他突變見於 STX11 gene。會傾向發展 HLH 的遺傳性疾病，通常也帶有涉及細胞毒性顆粒形成及／或功能之基因缺陷，或淋巴球關鍵調節訊號作用之缺陷，
這些組織球表現 CD68，有時免疫球蛋白重鏈與輕鏈可能呈弱染色。
在超微結構上，這些晶體有時具膜包覆（源自溶酶體 lysosomal derivation），並呈現板狀 (platelike)、矩形 (rectangular)、梯形 (trapezoid) 與菱形 (rhomboid) 的形狀，帶有明顯的六角形晶格結構 (hexagonal lattice structure)。腫瘤細胞亦可能含有細胞質內晶體。
濾泡樹突細胞肉瘤與交指狀樹突細胞肉瘤 (Follicular dendritic cell sarcoma and interdigitating dendritic cell sarcoma)
臨床特徵 (Clinical Features)
濾泡樹突細胞 (follicular dendritic cell, FDC) 肉瘤與交指狀樹突細胞 (interdigitating dendritic cell, IDC) 肉瘤是抗原呈現性樹突細胞 (antigen-presenting dendritic cells) 的罕見腫瘤。FDC 源自間質 (mesenchymal origin)，駐留於初級與次級淋巴濾泡中，在體液免疫反應的誘發與維持上扮演重要角色。
1509 Follicular dendritic cell sarcoma and interdigitating dendritic cell sarcoma Crystal-storing histiocytosis
腸、腸繫膜 (mesentery)、脾臟與睪丸等部位。兩種類型腫瘤的皮膚侵犯都非常罕見，且通常是瀰漫性疾病 (disseminated disease) 的一部分。
多數病例 (77%) 在表現時為局限性，FDC 肉瘤 (85%) 較 IDC 肉瘤 (60%) 更為常見。其臨床行為較像低度惡性的軟組織肉瘤 (low-grade soft tissue sarcoma)，而非淋巴瘤，具有中度的局部復發與遠處轉移風險 (≈30%)。腹腔內位置與較大的腫瘤體積亦與較差的預後有關。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
已有報導指出 FDC 肉瘤與透明血管型 Castleman disease (hyaline vascular CD) 之間的關聯，並有人提出 CD 中的 FDC 增生會傾向發生發育不良性變化 (dysplastic change)，進而演變為 FDC 肉瘤。在一部分發生於肝臟與脾臟的 IPT-like FDC 肉瘤中，幾乎所有腫瘤細胞都存在 EBV-encoded RNA。已證實該病毒以單株 (monoclonal) 及游離型 (episomal) 形式存在。已在 FDC 肉瘤中鑑定出 BRAF mutations，同樣也發現涉及 NF-κB 活化及細胞週期進展之負向調節的腫瘤抑制基因的功能喪失型 (loss of function) 變異。此外，部分 FDC 肉瘤帶有 9p24 的拷貝數增加 (copy number gains)，暗示 PD-1L 與 PD-2L 及免疫逃脫 (immune evasion) 參與疾病的致病機轉。一部分 IDC 肉瘤也與血液惡性腫瘤有關，包括 CLL、follicular lymphoma、T-lymphoblastic leukemia、diffuse large B-cell lymphoma，以及 mycosis fungoides。
FDC 肉瘤中的腫瘤細胞呈梭形 (spindled) 至卵圓形，具嗜伊紅性細胞質與不清晰的細胞邊界。細胞核呈卵圓形或拉長狀，帶有囊泡狀 (vesicular) 或細顆粒狀染色質，核仁一般較小但清晰可辨 (Figs 29.333–29.335)。核內假包涵體 (nuclear pseudoinclusions) 常見，亦可見雙核及多核細胞。多數病例在細胞學上呈現溫和 (cytologically bland) 的外觀，但部分病例可見顯著的異型性 (atypia)。生長型態為束狀 (fascicular)、車輪狀 (storiform)、片狀 (sheetlike) 或結節狀 (nodular)。有絲分裂計數變化不定 (0–50/10 HPF)，但通常相對偏低 (0–10/10 HPF)。可見壞死區域。常見散布於腫瘤細胞之間並形成血管周圍聚集的小淋巴球。
體液免疫反應。IDC 為骨髓衍生 (bone marrow-derived) 細胞，典型上見於周邊淋巴器官的 T 細胞區域，並在初級免疫反應期間刺激靜止的 T 細胞。
FDC 與 IDC 肉瘤發生於廣泛的年齡範圍，包括兒童，但多數患者為成人，主要在第五個十年 (fifth decade)。性別分布大致相等，惟 IPT-like FDC 肉瘤例外，其有明顯的女性優勢。兩種腫瘤類型最常源自淋巴結，FDC 肉瘤尤其好發於頸部淋巴結。高達三分之一的病例表現於淋巴結外部位 (extranodal sites)。淋巴結外的 FDC 肉瘤最常被報導於上呼吸消化道 (upper aerodigestive tract)（口腔與扁桃腺）、軟組織、肝臟與胃腸道，而 IDC 肉瘤則曾被記錄於縱膈腔 (mediastinum)、鼻咽 (nasopharynx)、
IDC 肉瘤顯示類似的束狀 (fascicular)、車輪狀 (storiform) 及／或漩渦狀 (whorled) 生長型態，在淋巴結型中侵犯 T 細胞區域。腫瘤細胞為大型紡錘形 (fusiform) 梭狀細胞，具豐富的嗜伊紅性細胞質與不清晰的細胞邊界。細胞核呈梭形至卵圓形，染色質細緻散布，核仁清晰、大小不一。偶可見多核細胞，細胞學異型性的程度變化不定。有絲分裂計數通常偏低 (<5/10 HPF)，壞死罕見。通常可見淋巴球，較少見漿細胞。其形態與 FDC 肉瘤非常相似，且常難以區分。
1510 Cutaneous lymphoproliferative diseases and related disorders
在超微結構上，FDC 肉瘤的細胞特徵為以橋粒附著 (desmosomal attachments) 相連的絨毛狀突起 (villous processes)。無 Birbeck 顆粒與溶酶體 (lysosomes)。IDC 肉瘤具有複雜的交指狀細胞連接 (interdigitating cell junctions)，缺乏形成良好的橋粒。可能存在散在的溶酶體，但無 Birbeck 顆粒。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
FDC 與 IDC 肉瘤的辨識不足，尤其在淋巴結外部位，高達三分之一的病例在初次評估時被誤診。一旦 FDC 與 IDC 肉瘤進入鑑別診斷，適當的免疫組織化學 (immunohistochemistry) 應可使其彼此之間，以及與其他腫瘤（如 Langerhans cell histiocytosis 與 LCS、HS、melanoma 與梭形細胞癌 spindle cell carcinoma）之間，得以可靠地區分。
FDC 肉瘤中的腫瘤細胞對一種或多種 FDC 標記呈陽性反應，包括 CD21、CD23、CD35、KiMP4 與 CAN.42。CXCL13 與 clusterin 已被提出為 FDC 肉瘤的有用標記，尤其相對於其他樹突細胞腫瘤而言。對 vimentin、fascin、epidermal growth factor receptor、HLA-DR 與 desmoplakin 的染色常呈陽性。CD68、S100 與 EMA 表現不一。Cytokeratin 非常罕見，當出現時見於 <10% 的腫瘤細胞。罕見情形下，腫瘤細胞表現 CD20 及／或 CD45。對 CD1a、lysosyme、myeloperoxidase、CD34、CD3、CD79A、CD30 與 HMB-45 的染色呈陰性。混雜的小淋巴球可能以 B 細胞或 T 細胞為主，或兩者混合。
圖 29-330：晶體儲積性組織球增生症 (crystal-storing histiocytosis)：此患者表現為臉部與眼瞼的明顯腫脹。
Fig. 29.330 Crystal-storing histiocytosis: this patient presented with marked swelling of the face and the eyelids.
圖 29-331：晶體儲積性組織球增生症 (crystal-storing histiocytosis)：真皮內可見具豐富嗜伊紅性細胞質的大型組織球 (histiocytes)。
Fig. 29.331 Crystal-storing histiocytosis: within the dermis are large histiocytes with abundant eosinophilic cytoplasm.
圖 29-332：晶體儲積性組織球增生症 (crystal-storing histiocytosis)：細胞質內含有大型嗜伊紅性晶體 (eosinophilic crystals)。
Fig. 29.332 Crystal-storing histiocytosis: the cytoplasm contains large eosinophilic crystals.
圖 29-333：濾泡樹突細胞瘤 (follicular dendritic cell tumor)：可見濃密的真皮浸潤，由淡染的濾泡樹突細胞 (follicular dendritic cells) 組成，並伴隨背景的淋巴球族群。By courtesy of N.L. Harris, MD, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.
Fig. 29.333 Follicular dendritic cell tumor: there is a heavy dermal infiltrate consisting of pale-staining follicular dendritic cells associated with a background population of lymphocytes. By courtesy of N.L. Harris, MD, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.
圖 29-334：濾泡樹突細胞瘤 (follicular dendritic cell tumor)：腫瘤細胞排列成鬆散的束狀 (loose fascicles)。By courtesy of N.L. Harris, MD, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.
Fig. 29.334 Follicular dendritic cell tumor: the tumor cells are arranged in loose fascicles. By courtesy of N.L. Harris, MD, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.
圖 29-335：濾泡樹突細胞瘤 (follicular dendritic cell tumor)：梭形細胞具嗜伊紅性細胞質與拉長的囊泡狀細胞核 (elongated vesicular nuclei)。By courtesy of N.L. Harris, MD, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.
Fig. 29.335 Follicular dendritic cell tumor: the spindle cells have eosinophilic cytoplasm and elongated vesicular nuclei. By courtesy of N.L. Harris, MD, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.