Rosai-Dorfman 病 (Rosai-Dorfman disease)
臨床特徵 (Clinical Features)
Rosai-Dorfman 病 (Rosai-Dorfman disease, RDD)（伴有大量淋巴結病的竇組織球增生症, sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy）是一種罕見、良性、自限性的疾病，其特徵為組織球 (histiocytes) 的反應性增生，這些組織球在表現型上看似巨噬細胞–樹突細胞混合型 (macrophage–dendritic cell hybrids)。年齡範圍廣，但好發於生命的第一與第二個十年，並略以男性為主。黑人與白人最常受影響，亞洲人則少見。臨床上，其特徵為大量、無痛、常為雙側的頸部淋巴結病 (cervical lymphadenopathy)，伴隨發熱 (pyrexia)、夜間盜汗、伴中性球增多的白血球增多 (leukocytosis with neutrophilia)、ESR 上升以及多株性高球蛋白血症 (polyclonal hyperglobulinemia)。偶爾其他群組的淋巴結也可能受侵犯。結外沉積 (extranodal deposits) 常見（占百分之四十三的病例），最常見於皮膚與皮下組織、眼眶、骨骼以及中樞神經系統 (CNS) 被膜，不過幾乎任何器官都可能受影響。
皮膚病灶見於百分之九的病例，且不少見地可在無淋巴結及其他皮膚外疾病或全身性異常的情況下出現。後者這種情形稱為皮膚型 RDD (cutaneous RDD)，似乎發生於年齡稍長的族群（生命的第五個十年；範圍 15–77 歲），較常見於女性，與典型結節型 (nodal) 疾病相比，在亞洲人中盛行率較高。
皮膚疾病表現為黃瘤狀 (xanthomatous)、紅斑性 (erythematous) 或紅棕色的丘疹、結節或斑塊，可為單發、群集或廣泛分布（Figs 29.315–29.318）。軀幹與四肢最常受侵犯。曾罕見描述過酒糟樣 (acne rosacea-like)、巨大環狀肉芽腫樣 (giant granuloma annulare-like)、痤瘡樣 (acneiform) 與膿皰性 (pustular) 病灶，以及血管炎樣 (vasculitis-like) 的外觀。皮下病灶亦會發生。
大多數 RDD 患者的臨床病程為良性，會部分或完全自發緩解，不過這可能需時數年，且可能出現復發的發作。消退後可能殘留萎縮性棕色斑 (atrophic brown macules)。約百分之五的患者會出現死亡，原因為相關的免疫學異常或惡性腫瘤（包括 HL、NHL、白血病或實體腫瘤），或由於疾病在脆弱部位（如 CNS 或上呼吸道）所造成的繼發效應。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
病因不明。增生中的組織球為多株性 (polyclonal)，並有假說認為 RDD 可能代表一種因細胞激素失調 (cytokine dysregulation) 所致的細胞媒介免疫障礙，且／或對某種感染性（可能為病毒性）病原的過度反應。並無令人信服的證據支持 EBV 感染。人類疱疹病毒 (human herpesvirus, HHV) 的角色尚不確定。目前的證據顯示 HHV6 與 HHV8 在大多數病例中均未涉入。Rosai-Dorfman 樣 (Rosai-Dorfman-like) 變化可見於與其他病況的關聯中，這些病況包括自體免疫溶血性貧血 (autoimmune hemolytic anemia)、全身性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus) 與幼年型特發性關節炎 (juvenile idiopathic arthritis)。Rosai-Dorfman 樣變化也見於百分之四十一的第 1a 型自體免疫淋巴增生症候群 (autoimmune lymphoproliferative syndrome type 1a) 患者，這些患者具有影響 FAS 基因的 TNFRSF6 突變，亦見於 Faisalabad 組織球增生症 (Faisalabad Histiocytosis) 與「H」症候群 (‘H’ syndrome) 的患者。由於這些多樣的關聯，RDD 或許代表一種反應模式 (reaction pattern)，而非單一獨立的疾病實體。並未發現 BRAF 突變。
淋巴結的所見具有特徵性。淋巴結竇 (node sinuses) 擴張，並含有極大量的組織球，其特徵為豐富、淡染的嗜伊紅性細胞質，帶有不規則（羽毛狀, feathery）邊界，以及大而居中、含單一明顯核仁的囊泡狀核 (vesicular nuclei)。有絲分裂象罕見。具特徵性的是，這些組織球的細胞質內看似含有淋巴球、紅血球，且／或顆粒球，此一特徵稱為伸入運動 (emperipolesis)。部分細胞具泡沫狀細胞質，部分可能為多核。漿細胞 (plasma cells) 常見。
皮膚病灶的特徵為一緻密的細胞性浸潤，侵犯真皮，有時侵犯皮下組織（Fig. 29.319）。可能伴隨棘層肥厚 (acanthosis)，或罕見地形成衣領狀結構 (collarette formation)。潰瘍少見。浸潤典型上呈結節狀外觀，偶爾可見小葉狀 (lobular) 模式（Fig. 29.320）。其由成片的組織球組成，與淋巴結中所描述者相似，不過伸入運動 (emperipolesis) 可能較不顯著（Figs 29.321 與 29.322）。無細胞學異型性 (cytological atypia)，黃瘤化細胞 (xanthomatized cells) 罕見。常混雜有淋巴球、漿細胞、嗜中性球與嗜伊紅性球（Fig. 29.323）。血管增生有時為一項特徵，且在某些病例中可見伴有席紋狀 (storiform) 模式的間質纖維化 (stromal fibrosis)。罕見地，可見具生發中心 (germinal centers) 的淋巴濾泡 (lymphoid follicles)。曾描述過血管內侵犯 (intravascular involvement)。
在罕見的病例中，可注意到 Langerhans 細胞 (Langerhans cells) 的局部增生，類似於 Langerhans 細胞組織球增生症 (Langerhans cell histiocytosis) 的顯微病灶。目前尚不清楚此一現象代表轉分化 (transdifferentiation)、兩種獨立病理過程的巧合，抑或是反應性的 Langerhans 細胞增生。
多中心網狀組織球增生症與網狀組織球瘤 (Multicentric Reticulohistiocytosis and Reticulohistiocytoma)
臨床特徵 (Clinical Features)
多中心網狀組織球增生症 (Multicentric reticulohistiocytosis, MRH)（類脂性皮膚關節炎, lipoid dermatoarthritis；巨細胞網狀組織球增生症, giant cell reticulohistiocytosis）是一種罕見的非 Langerhans 細胞組織球增生症 (non-Langerhans cell histiocytosis)，其特徵為皮膚疹，通常伴隨嚴重的關節病變 (arthropathy)、常見的黏膜侵犯，以及偶爾出現的內臟症狀。大多數患者為年齡 >40 歲的成人（發病時平均年齡 43 歲；範圍 6–71 歲）。以女性為主（3 : 1）。三分之二的患者以關節病變表現，並無一例外地在數月至數年內發展出皮膚病灶。皮膚病灶在百分之二十的患者中為主要主訴，且雖然許多人會接著發展出關節症狀，但在某些人，疾病仍侷限於皮膚（稱為廣泛性皮膚網狀組織球增生症, generalized cutaneous reticulohistiocytosis）。皮膚病灶出現於臉部（主要為耳、鼻與鼻旁區域）、手部（手指背側與外側面、甲褶）、頸部與軀幹。可見多發的紅棕色至黃色丘疹與結節，直徑從數毫米至 2 公分不等。有時它們會融合形成具鵝卵石狀 (cobblestone) 外觀的斑塊。甲褶變化呈現出特徵性的「珊瑚帶 (coral band)」模式。手部的指間關節 (interphalangeal joints) 為最常受影響的關節，且當近端與遠端指間關節皆受侵犯時，可能出現手指縮短並伴「歌劇望遠鏡 (opera glass)」畸形——即所謂的「望遠鏡手 (main en lorgnette)」。較少見的是膝、腕、肩、髖、踝、足與肘部的侵犯，依頻率遞減排列。
這些組織球表現 S100 蛋白 (S100 protein)、巨噬細胞標記 CD68、CD14 與 CD163（兩者皆為強表面染色）（Fig. 29.324）。Factor XIIIa、CD1a 與 langerin 為陰性。
在超微結構上，這些組織球具有波浪狀的絨毛狀細胞質突起。
黏膜病灶見於百分之五十的患者，並影響口腔、咽部與鼻部。其他部位的侵犯罕見，包括肺、心、肝、乳房、胃、甲狀腺、頜下腺、骨骼肌與骨骼。百分之三十至五十的病例報告有高脂血症 (hyperlipidemia)，且患者常有黃斑瘤 (xanthelasmata)。百分之三十至五十的患者發現有內臟惡性腫瘤 (internal malignancy)，包括乳房與胃的癌症，較罕見地有子宮頸、結腸、肺與卵巢的癌症、淋巴瘤、白血病、肉瘤與黑色素瘤。在百分之十五至二十七的病例中描述有與自體免疫疾病的關聯，包括多發性肌炎 (polymyositis)、Sjögren 症候群 (Sjögren syndrome)、甲狀腺功能低下、原發性膽汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis)、白斑 (vitiligo)、Hashimoto 甲狀腺炎與紅斑性狼瘡。少見伴隨的血管炎 (vasculitis)。有些病例曾與感染相關聯。非特異性症狀，包括體重減輕、發熱與虛弱，則罕見。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
RDD 的皮膚沉積在組織學上可能與發疹性黃瘤 (eruptive xanthomata) 混淆。然而，黃瘤中的組織球通常 S100 陰性，且缺乏伸入運動 (emperipolesis)。Langerhans 細胞組織球增生症 (Langerhans cell histiocytosis) 可藉由組織球體積較小、典型的折疊腎形核 (folded reniform nucleus)、表皮趨向性 (epidermotropism) 以及 CD1a 與 langerin 的陽性染色加以區分。在網狀組織球增生症 (reticulohistiocytosis) 中，組織球具有顯著的嗜伊紅性磨砂玻璃樣 (ground-glass) 細胞質，且通常 S100 陰性。在 JXG 家族的疾患中，組織球常為 factor XIIIA 陽性，而 S100 為陰性或局部陽性。RDD 病中的部分漿細胞可能表現 IgG4，且有些作者提出 RDD 與 IgG4 相關疾病 (IgG4-RD) 之間存在某種重疊。這兩種疾病實體的區分應依據近期發表的標準，這些標準將病理與臨床特徵以及血清 IgG4 濃度納入考量。
疾病的結局無法預測。皮膚病灶可能自發消退或持續存在。在約百分之五十的患者中，關節症狀在多年間維持穩定或減輕。然而，在其餘患者中，疾病呈進行性，伴有致殘且具破壞性的關節病變。
RH（孤立性上皮樣組織球瘤, solitary epithelioid histiocytoma）指的是孤立性的皮膚病灶，在組織學上與 MRH 中者完全相同。患者通常為年輕成人（發病時平均與中位年齡均為 35 歲），不過年齡範圍廣。無性別偏好。臨床上可見皮膚或黏膜上直徑達 1 公分的丘疹或結節。軀幹、頭頸部或四肢均可能為表現部位，但與 MRH 不同的是，手指不受侵犯。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
MRH 與 RH 的致病機轉不明。曾有人提出這是巨噬細胞對不同刺激的異常反應。考量到 MRH 與感染、自體免疫疾病及內臟惡性腫瘤之間的關係，組織球反應具有免疫學基礎是有可能的。RH 中可能有較侷限性的觸發因子，但此點尚未獲得證實。
…and factor XIIIa（與 factor XIIIa）。它們對 CD1a 與 S100 為陰性。這些巨細胞為 diastase-PAS 陽性（Fig. 29.329）。
滑膜病灶 (synovial lesions) 顯示相似的組織學表現。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
在具有全身性特徵的病例中，臨床病史至關重要。孤立性 RH 可藉由缺乏脂質化細胞 (lipidized cells) 與 Touton 巨細胞 (Touton giant cells)，以及典型具有磨砂玻璃樣 (ground-glass) 細胞質的嗜伊紅性細胞，而與 JXG 區分。然而，JXG 可能有零散與後者相似的細胞。與黑色素細胞病灶 (melanocytic lesion) 的區分則藉由黑色素細胞標記的陰性染色來達成。
MRH 與 RH 中的皮膚病灶完全相同，由界限清楚的一群均一粉紅色組織球與多核巨細胞 (multinucleated giant cells) 組成，這些細胞具有略呈嗜伊紅性、細顆粒狀的磨砂玻璃樣 (ground-glass) 細胞質。浸潤主要位於真皮，但罕見地會侵蝕基底表皮 (basal epidermis) 或延伸至淺層皮下組織（Figs 29.325–29.328）。散在的發炎細胞，包括淋巴球、顆粒球與漿細胞，亦可能存在。
組織球與多核巨細胞對 CD68、CD163 與 Ki-M1p 一致呈陽性，並與抗 Ham56
圖 29-310：黃色肉芽腫 (xanthogranuloma)：Fig. 29.309 的中倍視野。
Fig. 29.310 Xanthogranuloma: medium-power view of Fig. 29.309.
圖 29-311：黃色肉芽腫 (xanthogranuloma)：在早期病灶中，黃瘤化的形態 (xanthomatized forms) 常缺如。
Fig. 29.311 Xanthogranuloma: in early lesions xanthomatized forms are often absent.
圖 29-312：黃色肉芽腫 (xanthogranuloma)：一個真皮結節的掃描視野。
Fig. 29.312 Xanthogranuloma: scanning view of a dermal nodule.
圖 29-313：(A, B) 黃色肉芽腫 (xanthogranuloma)：在陳舊病灶中以梭形細胞 (spindle cells) 為主，以致鑑別診斷常會考慮皮膚纖維瘤 (dermatofibroma)。
Fig. 29.313 (A, B) Xanthogranuloma: spindle cells predominate in old lesions such that dermatofibroma is often considered in the differential diagnosis.
圖 29-314：黃色肉芽腫 (xanthogranuloma)：組織球顯示 CD68 的強表現。
Fig. 29.314 Xanthogranuloma: the histiocytes show strong expression of CD68.
圖 29-315：Rosai-Dorfman 病 (Rosai-Dorfman disease)：手部、食指與第二指出現瀰漫性腫脹。承蒙美國邁阿密大學醫學院 N.S. Pennys, MD 提供。
Fig. 29.315 Rosai-Dorfman disease: there is diffuse swelling involving the hand, index, and second fingers. By courtesy of N.S. Pennys, MD, University of Miami School of Medicine, Miami, USA.
圖 29-316：Rosai-Dorfman 病 (Rosai-Dorfman disease)：左胸有散在的紅斑性丘疹。承蒙義大利米蘭國家癌症研究所 J. Rosai, MD 提供。
Fig. 29.316 Rosai-Dorfman disease: there are scattered erythematous papules on the left chest. By courtesy of J. Rosai, MD, National Cancer Institute, Milan, Italy.
圖 29-317：Rosai-Dorfman 病 (Rosai-Dorfman disease)：一個帶有鱗屑的棕紅色結節覆蓋於內踝 (medial malleolus) 上方。承蒙美國邁阿密大學醫學院 N.S. Pennys, MD 提供。
Fig. 29.317 Rosai-Dorfman disease: a brownish-red nodule with scaling overlies the medial malleolus. By courtesy of N.S. Pennys, MD, University of Miami School of Medicine, Miami, USA.
圖 29-318：原發性皮膚型 Rosai-Dorfman 病 (Primary cutaneous Rosai-Dorfman disease)：此患者以一個過度色素沉著的硬化斑塊表現。經許可轉載自 Brenn, T. et al. (2002) American Journal of Dermatopathology, 24, 385–391。
Fig. 29.318 Primary cutaneous Rosai-Dorfman disease: this patient presented with a hyperpigmented indurated plaque. Reproduced with permission from Brenn, T. et al. (2002) American Journal of Dermatopathology, 24, 385–391.
圖 29-319：Rosai-Dorfman 病 (Rosai-Dorfman disease)：掃描視野顯示緻密的多結節狀細胞浸潤。注意此病況中常見的淋巴濾泡 (lymphoid follicles)。
Fig. 29.319 Rosai-Dorfman disease: scanning view showing a dense multinodular cellular infiltrate. Note the lymphoid follicles which are often seen in this condition.
圖 29-320：Rosai-Dorfman 病 (Rosai-Dorfman disease)：中倍視野顯示兩個大結節。
Fig. 29.320 Rosai-Dorfman disease: medium-power view showing two large nodules.
圖 29-321：Rosai-Dorfman 病 (Rosai-Dorfman disease)：浸潤由具豐富嗜伊紅性細胞質的大型組織球組成，混雜有淋巴球與偶見的漿細胞。
Fig. 29.321 Rosai-Dorfman disease: the infiltrate consists of large histiocytes with abundant eosinophilic cytoplasm admixed with lymphocytes and occasional plasma cells.
圖 29-322：Rosai-Dorfman 病 (Rosai-Dorfman disease)：高倍視野顯示伸入運動 (emperipolesis)。
Fig. 29.322 Rosai-Dorfman disease: high-power view showing emperipolesis.
圖 29-323：Rosai-Dorfman 病 (Rosai-Dorfman disease)：在此高倍視野中，可見混雜的淋巴球與漿細胞。
Fig. 29.323 Rosai-Dorfman disease: in this high-power view, there are admixed lymphocytes and plasma cells.
圖 29-324：Rosai-Dorfman 病 (Rosai-Dorfman disease)：組織球為 S100 蛋白 (S100-protein) 陽性。
Fig. 29.324 Rosai-Dorfman disease: the histiocytes are S100-protein positive.
圖 29-325：網狀組織球瘤 (reticulohistiocytoma)：真皮被一個由大型組織球組成的圓頂狀結節撐大。
Fig. 29.325 Reticulohistiocytoma: the dermis is expanded by a dome-shaped nodule composed of large histiocytes.
圖 29-329：網狀組織球瘤 (reticulohistiocytoma)：巨細胞為 PAS 陽性、抗 diastase (diastase resistant)。
Fig. 29.329 Reticulohistiocytoma: the giant cells are PAS positive, diastase resistant.