丘疹性黃瘤 (Papular Xanthoma)
丘疹性黃瘤 (Papular xanthoma)
丘疹性黃瘤 (papular xanthoma, PX) 極為罕見，最常表現為散播性 (disseminated)、無症狀、直徑 2–15 mm、圓形、黃色至橘色的散在性丘疹與結節，好發於頭部、軀幹與上肢，少見於黏膜 (Fig. 29.303)。61,87–95 屈側 (flexures) 通常不受侵犯。88 罕見情況下分布較為侷限。96 略以女性為多。僅有兩例表現出全身性侵犯。其中一例侵犯喉部 (larynx)，另一例侵犯結膜 (conjunctiva)、牙齦、耳部與上呼吸道。97,98 僅有一例病灶為先天性。99 多數病人血脂正常 (normolipemic)，但有一例合併原發性 dysbetalipoproteinemia。89 在成人，病灶似乎為持續性，而在兒童，病灶則似乎能自行癒合。90 在一例中，病灶於口服 doxycycline 後消退。98 一種變異型——所謂進行性 PX (progressive PX)，其毀容性的慢性病灶可伴隨黏膜侵犯——已有描述，並與 progressive nodular histiocytosis 有相當程度的重疊。95
孤立性病灶 (solitary lesions) 主要見於軀幹，其次為四肢及頭頸部，發生於兒童或中年成人，且明顯好發於男性 (4 : 1)。94
包括聲音嘶啞、呼吸窘迫，以及閉口或排便困難等問題。71,73,74 侵犯下呼吸道而導致呼吸衰竭者亦曾罕見地被報告。12,65,68
全身性疾病常被遇見，最常見的表現為尿崩症 (diabetes insipidus)，約發生於 40% 的病例，乃因侵犯下視丘—腦下垂體區 (hypothalamus–pituitary region) 所致。74,75 此尿崩症通常既輕微又短暫。腦膜病灶罕見，可引起癲癇。侵犯角膜與結膜的眼部侵犯約發生於 20% 的病人。62 罕見情況下，骨骼疾病為特徵之一，呈進行性與溶骨性 (osteolytic) 病灶。63,71,76,77 肝臟侵犯極為罕見。64
與 multiple myeloma 及 Waldenström macroglobulinemia 的罕見關聯亦曾被報告。78,79
進行性結節性組織球增生症與梭形細胞黃色肉芽腫 (Progressive nodular histiocytosis and spindle cell xanthogranuloma)
進行性結節性組織球增生症 (progressive nodular histiocytosis) 非常罕見。100–108 通常表現為小型黃色丘疹或直徑可達 5.0 cm 的大型結節，好發於軀幹。104 罕見情況下，獅面 (leonine facies) 為其特徵之一。105,106 黏膜病灶極為罕見。107 自發性消退並不常見。性別分布相等，好發於第五與第六個十年 (the fifth and sixth decades)。104 血清脂質一般正常。罕見的關聯包括 hypercholesterolemia、chronic myeloid leukemia，以及伴隨性早熟 (precocious puberty) 與生長遲滯的下視丘侵犯。106,108
孤立性梭形細胞黃色肉芽腫 (solitary spindle cell xanthogranuloma) 主要侵犯較年輕的成人 (20–40 歲)，性別發生率相等。解剖分布廣泛，
包括頭部、頸部、上軀幹與四肢，依頻率遞減排列。病灶為略微隆起至圓頂狀 (dome-shaped) 的黃棕色丘疹或結節。104
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and histologic features)
此類疾病群的致病機轉未明，其確切的起源細胞 (cell of origin) 亦然。目前傾向源自真皮／間質樹突細胞 (dermal/interstitial dendritic cell)，因為所有病例中主要的組織球 (histiocytes) 共享相同表型，尤其是 factor XIIIA、fascin 與巨噬細胞標記 (macrophage markers) 的表現。20,109–111 單核球／巨噬細胞 (monocytes/macrophages)、indeterminate cells，以及 plasmacytoid monocytes (plasmacytoid dendritic cells) 亦被提出為主要細胞型態的可能來源。4,11,23,112,113 雖然泡沫細胞 (foam cells) 為一突出特徵，血清脂質仍屬正常。這使部分學者提出，脂質之所以在組織球內堆積，乃因攝取增強與細胞內生合成 (intracellular biosynthesis) 所致。114 亦有人提出，病毒（如 CMV 與 varicella）或物理性因子可能作為觸發刺激，但此仍屬臆測。30,115–118 在一例中曾證實單株性 (clonality)。119 BRAF 突變一般不會見到。120
1501 Xanthogranuloma family
本節所述疾病在臨床與組織學上彼此重疊，顯示它們代表一個連續的疾病譜 (continuous spectrum of disease)，其表現由構成細胞的成熟狀態 (state of maturation) 所決定。110 因此，位於此譜最不成熟一端的組織球疾病傾向於早年發病、臨床病程短、並會自發性消退，即 JXG 與 benign cephalic histiocytosis。Generalized eruptive histiocytosis 與 XD 被認為是較成熟組織球的增生，發生於年輕成人。雖然自發性消退是常態，臨床病程較長，從數月至多年。Progressive nodular histiocytosis 位於此譜最成熟的一端。中年成人與老年人最常受侵犯；其組織球呈現完全成熟的梭形 (spindled) 形態，疾病為進行性、對治療具抗性、且無自發消退的傾向。此種觀點頗為有用，尤其它可作為此類疾病群各種臨床表現的實用記憶輔助 (aide memoire)。3,85,110 亦有人提出，病灶內構成組織球的形態可用以預測成熟狀態，從而能在病理上區分各個疾病實體。空泡狀 (vacuolated) 或輕度嗜伊紅性 (lightly eosinophilic) 的組織球在不成熟病灶中佔多數，扇貝狀 (scalloped) 與／或黃瘤化 (xanthomatized) 的組織球見於較成熟的病例，而梭形組織球見於最成熟者。雖然有一些證據支持此說，實務上各疾病實體的組織學鑑別往往難以重現。3,85
JXG 家族的病灶典型為界限分明的真皮結節，由緻密的細胞浸潤所構成。表皮正常，但病灶上方可見表皮變薄 (attenuation) (Figs 29.304 與 29.305)。單核與多核組織球構成大部分 (95%) 的細胞。85 單核組織球最常為小型、圓形或卵圓形的細胞，胞質界限不清、輕度嗜伊紅，且常呈空泡狀。細胞核呈圓形至卵圓形，含常染色質 (euchromatin)，有時可見明顯但小型的核仁。4,7,103,121–124 可見有絲分裂象 (mitotic figures) (Fig. 29.306)。此主題的變異包括：較大型的黃瘤化細胞，具細空泡狀、泡沫狀胞質；「扇貝狀 (scalloped)」組織球，具有成角、扇貝狀或鋸齒狀的邊界；以及梭形組織球，有時具輕度空泡狀胞質，偶爾呈現席紋狀 (storiform) 排列。85 多核細胞典型為 Touton 型 (Touton-type)，存在於 85% 的病灶中，但並非診斷的必要條件。它們為極大型的細胞，具花環狀排列的細胞核圍繞中央嗜伊紅核心，周邊有一圈黃瘤化、泡沫狀的胞質 (Fig. 29.307)。多核異物型巨細胞 (foreign body-like giant cells) 罕見。其他發炎細胞通常以不等程度存在，尤其是小型淋巴球，但亦可出現嗜伊紅球 (eosinophils)、嗜中性球 (neutrophils)，甚至漿細胞 (plasma cells) (Fig. 29.308)。
JXG 的病灶典型含有外觀多樣的組織球，以具輕度嗜伊紅與／或空泡狀胞質者佔多數 (Figs 29.309–29.311)。黃瘤化組織球在 PX 中佔多數，扇貝狀組織球則在 XD 與 scalloped cell xanthogranuloma 中佔多數。Progressive nodular histiocytosis 與 spindle cell xanthogranuloma 的特徵為梭形組織球佔多數 (Figs 29.312 與 29.313)。早期病灶的特徵為大量具
輕度空泡狀胞質的細胞，這些細胞隨時間漸進地脂質化 (xanthomatized)。梭形細胞代表此譜中最老化的一端。全身性病灶較常缺乏 Touton 型巨細胞，且常出現梭形細胞，並可能佔多數。1,4,21,85,109,113,125
主要組織球成分的免疫表型在 JXG 家族的所有變異型中皆相同。對巨噬細胞標記 CD14、CD68（兩者皆為粗顆粒狀胞質型態）與 CD163（表面與胞質）呈陽性染色 (Fig. 29.314)。亦表現樹突細胞標記，fascin 永遠陽性，factor XIIIA 則經常陽性。S100 染色在最多達 25% 的病例中可呈陽性。CD1a 與 langerin 為陰性。113
1502 Cutaneous lymphoproliferative diseases and related disorders
A
鑑別診斷 (Differential diagnosis)
雖然 JXG 家族不同成員之間可能存在組織學上的差異，但僅憑病理學基礎並無法可靠地將它們區分開來。此區分主要依據臨床特徵進行。所有類型的黃色肉芽腫 (xanthogranuloma) 與皮膚黃瘤 (cutaneous xanthomas) 的區別在於：後者缺乏發炎成分與／或多核細胞，而前者血清脂質正常。Langerhans cell histiocytosis 則依免疫表型加以鑑別，其對 S100 一致陽性，並亦表現 CD1a 與 langerin。RH 通常由較大的組織球組成，具典型嗜伊紅毛玻璃樣 (ground-glass) 胞質，且缺乏 Touton 型巨細胞。在 Rosai-Dorfman disease 中，組織球較大，通常染色較淡，呈現伸入運動 (emperipolesis)，且 S100 陽性。具突出梭形細胞成分的黃色肉芽腫可能類似 dermatofibroma。然而，黃色肉芽腫獨特的表型，加上常有的臨床特徵，應能輕易將此兩種疾病實體分開。
B
圖 29-302：散播性黃瘤 (Xanthoma disseminatum)：頰部出現多發性病灶。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 29.302 Xanthoma disseminatum: multiple lesions are present on the cheek. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-303：丘疹性黃瘤 (Papular xanthoma)：典型的鮮黃色丘疹。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 29.303 Papular xanthoma: typical bright yellow papules. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-304：黃色肉芽腫 (Xanthogranuloma)（generalized eruptive histiocytoma）：佔據乳頭層與網狀層真皮 (papillary and reticular dermis) 的緻密浸潤。
Fig. 29.304 Xanthogranuloma (generalized eruptive histiocytoma): there is a dense infiltrate occupying the papillary and reticular dermis.
圖 29-305：黃色肉芽腫 (Xanthogranuloma)（generalized eruptive histiocytoma）：呈現一群均質的非黃瘤化組織球 (nonxanthomatized histiocytes)。
Fig. 29.305 Xanthogranuloma (generalized eruptive histiocytoma): there is a uniform population of nonxanthomatized histiocytes.
圖 29-306：黃色肉芽腫 (Xanthogranuloma)：注意有絲分裂象 (mitotic figure)。
Fig. 29.306 Xanthogranuloma: note the mitotic figure.
圖 29-307：(A, B) 黃色肉芽腫 (Xanthogranuloma)：(A) 高倍視野顯示黃瘤化細胞 (xanthomatized cells)；(B) 典型 Touton 巨細胞 (Touton giant cell) 的高倍視野。
Fig. 29.307 (A, B) Xanthogranuloma: (A) high-power view showing xanthomatized cells; (B) high-power view of a typical Touton giant cell.
圖 29-308：黃色肉芽腫 (Xanthogranuloma)：注意背景中的淋巴球 (lymphocytes) 族群。
Fig. 29.308 Xanthogranuloma: note the background population of lymphocytes.
圖 29-309：黃色肉芽腫 (Xanthogranuloma)：真皮因緻密的細胞浸潤而擴張。
Fig. 29.309 Xanthogranuloma: the dermis is expanded by a dense cellular infiltrate.
圖 29-312：黃色肉芽腫 (Xanthogranuloma)：真皮結節的掃描視野 (scanning view)。
Fig. 29.312 Xanthogranuloma: scanning view of a dermal nodule.
圖 29-314：黃色肉芽腫 (Xanthogranuloma)：組織球呈現 CD68 的強烈表現。
Fig. 29.314 Xanthogranuloma: the histiocytes show strong expression of CD68.