成人T細胞白血病／淋巴瘤 (Adult T-cell Leukemia/Lymphoma)
臨床特徵 (Clinical Features)
- 成人T細胞白血病／淋巴瘤 (adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL) 是一種由第一型人類T細胞白血病病毒 (human T-cell leukemia virus type 1, HTLV-1) 所誘發的全身性疾病，臨床表現多變，且常見皮膚侵犯。本病最早是在日本西南部九州島被描述。除此之外，本病也發生於加勒比海地區、南美洲東北部、美國東南部、中非以及太平洋盆地。在美國其他地區與歐洲，偶爾也因移民而診斷出病例。本病主要侵犯成人，小兒病例罕見。
- 本病可能有前驅期 (prodromal phase)，但一旦確立，可區分為四種變異型：急性型 (acute)、慢性型 (chronic)、悶燃型 (smoldering) 與淋巴瘤型 (lymphomatous)：
- 急性型 ATLL（占百分之五十五）：此為最常見的亞型，通常表現為突然發作，並以白血病期 (leukemic phase) 為特徵。典型表現為高鈣血症 (hypercalcemia)（伴或不伴溶骨性骨病灶 lytic bone lesions）、全身性症狀 (constitutional symptoms) 及 LDH 升高。常見極高的白血球數、大量循環中的腫瘤性淋巴球 (neoplastic lymphocytes)、嗜中性球增多 (neutrophilia) 與嗜酸性球增多 (eosinophilia)。約百分之五十的病例出現皮膚病灶，並可能有淋巴結腫大 (lymphadenopathy) 及肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)。
- 慢性型 ATLL（占百分之二十）：可能出現淋巴球增多 (lymphocytosis)，循環中僅有少量非典型淋巴樣細胞。無高鈣血症，血清 LDH 正常或僅輕度升高（小於或等於正常上限的兩倍）。可能出現皮膚病灶，包括剝脫性皮疹 (exfoliative rash)，並可能有輕度淋巴結腫大及／或脾腫大 (splenomegaly)。
- 悶燃型 ATLL（占百分之五）：淋巴球數正常，但循環淋巴球中大於百分之五為異常 T 細胞。無高鈣血症。常見皮膚與肺部侵犯。無淋巴結腫大或肝脾腫大。血清 LDH 正常或僅輕度升高（小於或等於正常上限的一點五倍）。
- 淋巴瘤型 ATLL（占百分之二十）：此變異型可見周邊血液侵犯，本病以顯著的淋巴結腫大為特徵，通常已屬晚期。高鈣血症的發生較急性型少見，但皮膚病灶常見。皮膚病灶見於百分之四十三至百分之七十二的病例，並可見於本病的所有型態，但在淋巴瘤型亞型中較不常見（圖 29.145 與 29.146）。皮膚病灶頗為異質，可表現為丘疹 (papules)、結節 (nodules)、腫瘤 (tumors)、斑塊 (plaques) 或紅斑／紅皮症 (erythema/erythroderma)。罕見情況下，可見汗皰疹樣 (pompholyx-like)、瘢痕疙瘩樣 (keloid-like) 與肉芽腫樣 (granuloma-like) 病灶，以及色素過度沉著 (hyperpigmented)、紫斑 (purpuric)、水疱 (vesicular) 與大疱 (bullous) 病灶。已有人提出一種僅在皮膚內有單株淋巴球增生的皮膚變異型 (cutaneous variant)。之所以提出此型，是因為此類病例的預後較悶燃型 ATLL（目前大多數此類病例會被歸入的類別）為差，但其結局又遠優於其他變異型。
預後與臨床亞型、年齡、血清鈣與 LDH 濃度有關；對於有皮膚侵犯的病例，則與皮膚病灶的類型有關，有斑片 (patches) 與斑塊者表現相對較佳，而有紅皮症 (erythroderma) 者結局特別差。急性型與淋巴瘤型變異的中位存活期約自兩週至一年不等，而慢性型與悶燃型病人的存活期可達兩年或更長。死亡通常起因於感染、高鈣血症或腫瘤負荷 (tumor burden)。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
- ATLL 只在 HTLV-1 感染中發生，且惡性細胞含有整合的 HTLV-1 前病毒 (provirus)，這強力支持其致病角色。HTLV-1 經由周邊血液（靜脈注射藥物濫用、性交）、血液製品，或經由母親透過胎盤或母乳傳染給孩子。然而，受感染者中相對較低比例會進展為 ATLL，男性的累積風險為百分之六點六，女性為百分之二點一。此外尚有很長的潛伏期，多數病例似乎是經由哺乳傳染所致，日本病人的平均年齡為六十歲。這意味著轉化過程需要某種至今尚未辨明的輔助因子 (cofactor)。
- HTLV-1 前病毒 DNA 隨機整合進宿主細胞 DNA 並轉錄病毒基因。轉錄反式活化蛋白 (transcriptional transactivator protein) Tax 及／或 HTLV-1 鹼性白胺酸拉鏈因子 (basic leucine zipper factor) 的表現，似乎對於轉化過程很重要。這些可能在 NF-κB 路徑活化後，透過對細胞週期進程及／或細胞凋亡 (apoptosis) 的下游效應而起作用。
- ATLL 可見複雜的核型 (complex karyotypes)，並伴有多種克隆性染色體異常 (clonal chromosomal abnormalities)。也已辨識出多個腫瘤抑制基因 (tumor suppressor genes) 的突變或功能喪失，包括 cyclin-dependent kinase inhibitors (p15, p16)、p53 與 Rb，尤其在淋巴瘤型與急性型變異中。也可能出現 p21 的過度表現。在相當比例的病例中，也已證實有涉及 RHOA、TET2 與 CCR4 基因的反覆性突變。
- 許多病人有 T 細胞相關的免疫缺陷 (T-cell-associated immunodeficiency)，並處於免疫功能低下 (immunocompromised) 狀態。伺機性感染 (opportunistic infections) 常見，包括 Pneumocystis jiroveci pneumonia、candidiasis、cryptococcosis、CMV 與 strongyloidiasis。
- 循環中的白血病細胞具有特徵性的形態，核呈高度分葉的多形性 (hyperlobated pleomorphic nuclei)，有時形似三葉草 (clover leaf)，染色質凝聚 (condensed chromatin)，核仁不明顯 (inconspicuous nucleoli)。這些細胞含有 acid phosphatase、β-glucuronidase 與 acid-naphthyl acetate esterase。在免疫表型上，它們屬於輔助／誘導型 T 淋巴球 (helper/inducer T lymphocytes)。
- 在組織內，可見廣泛的細胞學表現，包括多形性小、中、大細胞 (pleomorphic small, medium, and large cell)、間變性大細胞 (anaplastic large cell)、類霍奇金型 (Hodgkin-like) 與類 AITL 型 (AITL-like)（圖 29.147 與 29.148）。皮膚病灶可呈現血管周圍 (perivascular)、結節狀 (nodular) 或瀰漫性 (diffuse) 的浸潤型態。在紅斑性病灶中，腫瘤細胞位於真皮上層，為小至中型淋巴球，核輕度不規則，有絲分裂象 (mitotic figures) 少見。在丘疹與結節中，可見一種貫穿全真皮 (pan-dermal)、有時延伸至皮下的結節狀或瀰漫性浸潤。淋巴球通常為中至大型，核輪廓高度不規則，染色質粗糙凝塊 (coarsely clumped chromatin)，有時核仁明顯。某些病例可見母細胞樣細胞 (blast-like cells)、腦回狀巨細胞 (cerebriform giant cells) 與類 Reed-Sternberg 細胞 (Reed-Sternberg-like cells)，且有絲分裂象頻繁。可見表皮親和性 (epidermotropism) 伴 Pautrier 微膿瘍 (Pautrier microabscesses)，最常與血管周圍浸潤相關，病灶形似 mycosis fungoides 或 Sézary syndrome。組織球 (histiocytes)、漿細胞 (plasma cells)，有時嗜酸性球 (eosinophils) 也常很明顯。罕見病例與毛囊黏蛋白沉積症 (follicular mucinosis) 相關，肉芽腫 (granulomas) 則屬例外。
- 除骨髓、皮膚與淋巴結侵犯外，廣泛的腫瘤浸潤常見於肺、肝、腎、胃腸道與中樞神經系統 (central nervous system, CNS)，發生頻率依序遞減。
- 這些細胞通常為 CD2+、CD3+、CD4+、CD5+、CD25+ 與 CD7−（圖 29.149 與 29.150）。偶有 CD8+ 變異型的紀錄，罕見情況下腫瘤細胞同時表現 CD4 與 CD8。大型轉化細胞可能表現 CD30，但 ALK1 與細胞毒性分子 (cytotoxic molecules) 為陰性。腫瘤細胞也常表現趨化激素受體 CCR4 與 FoxP3，提示其與調節性 T 細胞 (T-regulatory cells) 有關。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- ATLL 可能與 mycosis fungoides 及 Sézary syndrome 有相當大的重疊。急性發作以及典型上缺乏斑片期 (patch stage) 是有用的鑑別點。在診斷有疑慮時，ATLL 的診斷可藉由血清學，或藉由在腫瘤 DNA 中辨識出 HTLV-I 序列而確立。
圖 29-145：成人T細胞白血病／淋巴瘤 (adult T-cell leukemia/lymphoma)：在本病例中，可見唇部出現多發性丘疹 (papules)。由 Institute of Dermatology, London, UK 惠予提供。
Fig. 29.145 Adult T-cell leukemia/lymphoma: in this case, multiple papules are seen on the lips. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-146：成人T細胞白血病／淋巴瘤 (adult T-cell leukemia/lymphoma)：手臂上出現無數的丘疹 (papules) 與結節 (nodules)。由 Institute of Dermatology, London, UK 惠予提供。
Fig. 29.146 Adult T-cell leukemia/lymphoma: innumerable papules and nodules are present on the arm. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-147：成人T細胞白血病／淋巴瘤 (adult T-cell leukemia/lymphoma)：真皮內有一緻密的浸潤 (dense infiltrate)。
Fig. 29.147 Adult T-cell leukemia/lymphoma: there is a dense infiltrate within the dermis.
圖 29-148：(A, B) 成人T細胞白血病／淋巴瘤 (adult T-cell leukemia/lymphoma)：浸潤由小型與大型多形性淋巴球 (pleomorphic lymphocytes) 混合組成。注意表皮親和性 (epidermotropism)。與 mycosis fungoides 的區分有賴於臨床病理對照 (clinicopathological correlation)。
Fig. 29.148 (A, B) Adult T-cell leukemia/lymphoma: the infiltrate is composed of an admixture of small and large pleomorphic lymphocytes. Note the epidermotropism. Distinction from mycosis fungoides depends on clinicopathological correlation.
圖 29-149：成人T細胞白血病／淋巴瘤 (adult T-cell leukemia/lymphoma)：這些淋巴球為 CD4+ 的輔助型 T 細胞 (T-helper cells)。
Fig. 29.149 Adult T-cell leukemia/lymphoma: the lymphocytes are CD4+ T-helper cells.
圖 29-150：成人T細胞白血病／淋巴瘤 (adult T-cell leukemia/lymphoma)：呈現一致的 CD25 表現。
Fig. 29.150 Adult T-cell leukemia/lymphoma: there is uniform CD25 expression.