血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤 (Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma)
臨床特徵 (Clinical Features)
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血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL) 是一種周邊 T 細胞淋巴瘤 (peripheral T-cell lymphoma)，其特徵為全身性疾病，包括廣泛性淋巴結腫大 (generalized lymphadenopathy)、肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)、貧血 (anemia) 與高免疫球蛋白血症 (hypergammaglobulinemia)。
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文獻報告的男/女比例 (male/female ratio) 不一，但發病年齡多在第六或第七個十年（即六十多至七十多歲）。
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本病在診斷時通常已屬晚期 (advanced stage)，伴有廣泛性淋巴結腫大、常見的 hepatosplenomegaly、骨髓 (bone marrow) 與皮膚侵犯，以及全身症狀。
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也可能出現肋膜積液 (pleural effusions)、腹水 (ascites)、關節炎 (arthritis) 及／或關節痛 (arthralgia)、耳鼻喉 (ear, nose, and throat) 侵犯，以及神經學表現 (neurological manifestations)。
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患者常有溶血性（Coombs 陽性）貧血 (hemolytic [Coombs positive] anemia)、多株性高免疫球蛋白血症 (polyclonal hypergammaglobulinemia)、LDH 升高、白血球增多 (leukocytosis)（包括嗜伊紅性白血球增多 [eosinophilia]），或淋巴球減少 (lymphopenia) 與血小板減少 (thrombocytopenia)。
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可能伴隨其他自體免疫現象 (autoimmune phenomena)，包括冷凝集素 (cold agglutinins)、冷球蛋白 (cryoglobulins)、循環免疫複合體 (circulating immune complexes)、平滑肌抗體 (smooth muscle antibody)、類風濕因子 (rheumatoid factor) 與抗核抗體 (antinuclear antibodies)。
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僅以局部導向治療（包括單純切片或切除）處理的病例，幾乎一律進入完全緩解 (complete remission)；雖然可能復發 (relapses)，但目前尚未有與本病相關的死亡報告。
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因此，主要的挑戰在於將這些病灶與其他具細胞毒性表型 (cytotoxic phenotype)、且常表現較侵襲性行為的淋巴瘤區分開來。臨床病理對照 (clinicopathological correlation) 應有助於與其他特定的皮膚淋巴瘤鑑別——這些淋巴瘤偶爾表現 CD8 而非 CD4，例如蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides)、Pagetoid 網狀細胞增生症 (pagetoid reticulosis)、原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤 (primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma)、淋巴瘤樣丘疹病 (lymphomatoid papulosis)，或其他在部分或全部病例中也以細胞毒性表型（包括 CD8 表現）為特徵者。後者包括皮下脂層炎樣 T 細胞淋巴瘤 (subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma)、原發性皮膚 CD8 陽性侵襲性親表皮細胞毒性 T 細胞淋巴瘤 (primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma)、原發性皮膚 γ/δ T 細胞淋巴瘤 (primary cutaneous γ/δ T-cell lymphoma)，以及鼻型結外 NK/T 細胞淋巴瘤 (extranodal NK/T-cell lymphoma of nasal type)。然而，這種區分並非總是涇渭分明，先前也曾描述過預後不良、侷限性、非親表皮性的皮膚 CD8 陽性淋巴增殖性病變 (cutaneous CD8-positive lymphoproliferations)。腫瘤性淋巴球表現 CD68 可能有所幫助，因近期有報告指出此為原發性皮膚肢端 CD8+ T 細胞淋巴瘤 (primary cutaneous acral CD8+ T-cell lymphoma) 的特異性標記，惟此標記的效用尚待在大型病例系列中檢驗。
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皮膚病灶在診斷時及／或復發時可見於高達百分之五十的患者。皮膚侵犯表現為軀幹與四肢上的搔癢性斑丘疹 (pruritic maculopapular eruption)；此可能類似病毒疹 (viral exanthem) 或藥物過敏反應 (drug hypersensitivity reaction)，且某些病例的皮膚病灶可能在投藥之後出現（Figs 29.141 與 29.142）。其他報告的表現包括蕁麻疹 (urticaria)、紅皮症 (erythroderma)、糜爛 (erosions)、瘀點 (petechiae)、紫斑 (purpura)、丘疹水疱性癢疹樣病灶 (papulovesicular prurigo-like lesions)、斑塊 (plaques) 與腫瘤結節 (tumor nodules)。
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AITL 患者的預後不佳，雖然對治療的初始反應良好，但往往為時短暫。中位存活期 (median survival) <36 個月，5 年總存活率 (5-year overall survival) 介於百分之三十至百分之三十五之間。死亡常因感染併發症 (infectious complications) 所致。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
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AITL 是濾泡輔助 T 細胞 (follicular helper T cells) 的惡性腫瘤，此由其免疫表型 (immunophenotype) 與基因表現圖譜 (gene expression profile) 所佐證。
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AITL 中已偵測到染色體異常，最常見者為第 3、5、18、19 號染色體的三體 (trisomies)、X 染色體增益 (gain of chromosome X)，以及第 7 號染色體的缺失 (deletion of chromosome 7)。比較基因體雜交 (comparative genomic hybridization, CGH) 也在部分病例中記錄到 11q13、19 與 22p 的增益，以及 13q 的缺失。較新近的研究顯示，表觀遺傳調控因子 (epigenetic regulators) 的突變（如 RHOA、TET2、DNMT3 與 IDH2）在 AITL 中很常見，惟僅 IDH2 突變似乎對此 T 細胞淋巴瘤亞型相對具特異性。
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受 AITL 侵犯的淋巴結 (lymph nodes) 通常呈現其結構部分消失，由一種多形性浸潤 (polymorphic infiltrate) 取代，主要位於副皮質區 (paracortical areas)。竇 (sinuses) 通常保留，但結周結締組織 (perinodal connective tissues) 常受侵犯。在疾病早期，可能有增生性 B 細胞濾泡 (hyperplastic B-cell follicles)，但濾泡常退化或缺失。副皮質區顯示高內皮微靜脈 (high endothelial venules) 明顯增生，以及由淋巴球、漿細胞 (plasma cells)、嗜伊紅性白血球 (eosinophils) 與組織球 (histiocytes) 組成的混合族群。腫瘤性淋巴球 (neoplastic lymphocytes) 通常為中等大小，具豐富的透明或淡染細胞質 (clear or pale cytoplasm)。它們典型地以小群聚 (small clusters) 出現於濾泡與高內皮微靜脈周圍。也可見小型反應性淋巴球 (small reactive lymphocytes)，以及散在的大型 B 免疫母細胞 (large B immunoblasts)，其中部分類似 Reed-Sternberg 細胞 (Reed-Sternberg cells)。
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皮膚病灶的切片最常顯示淺層或淺層及深層血管周圍 (superficial or superficial and deep perivascular)、或罕見的附屬器周圍 (periadnexal) 淋巴球浸潤，呈現可疑或可診斷為淋巴瘤的表現。浸潤程度自稀疏至濃密不等，含有多形性的非典型淋巴球 (pleomorphic atypical lymphocytes)，並伴有血管增生 (vascular hyperplasia) 與內皮細胞 (endothelial cells) 的顯著化。較少見的情況下，變化為非特異性，由不具非典型性的小型淋巴球、嗜伊紅性白血球、有時還有漿細胞所組成的淺層血管周圍浸潤構成。某一系列中有若干病例曾描述輕度界面變化 (mild interface changes)。某些病例可見呈現白血球破碎性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 與肉芽腫性發炎 (granulomatous inflammation) 的切片（Figs 29.143 與 29.144）。罕見情況下，伴隨且有時為腫瘤性的 B 細胞擴張 (B-cell expansion) 可能主導組織學圖像，遮蔽其下的 T 細胞淋巴瘤。最常見的是，此 B 細胞增生類似瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)，但在其他情況下，它可能類似淋巴漿細胞性或邊緣帶淋巴瘤 (lymphoplasmacytic or marginal zone lymphoma)，或漿細胞腫瘤 (plasma cell neoplasm)。
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……由 CD21、CD23、CD35 及／或 CNA42 加以標示。在皮膚中，通常較難辨識腫瘤性淋巴球，但以 CXCL13 抗體進行的免疫組化 (immunohistochemistry) 似乎兼具敏感性與特異性。
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在多數病例中，淋巴結內可辨識出 TCR 基因 (TCR gene) 的株系重排 (clonal rearrangements)，且與皮膚中 CXCL13 陽性腫瘤細胞的存在有良好的相關性。免疫球蛋白基因株系重排 (clonal immunoglobulin gene rearrangements) 見於百分之二十至三十的病例，並對應到 EBV 陽性 B 細胞 (EBV-positive B cells) 的擴張族群。
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在淋巴結中通常最易凸顯的腫瘤細胞為 CD4 陽性，且通常表現 CD2、CD3 與 CD5，惟也可能出現相當數量的反應性 CD8 陽性 T 細胞 (reactive CD8-positive T cells)。與濾泡輔助 T 細胞 (follicular T-helper cells) 相同，至少有一部分表現 CD10、CXCL13、PD1，有時還有 bcl6。CD20 凸顯 B 免疫母細胞，這些細胞常以原位雜交 (in situ hybridization) 顯示 EBV 陽性。不規則、擴張的濾泡樹突細胞網絡 (FDC meshworks)（常位於高內皮微靜脈附近），
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區分 AITL 之皮膚侵犯與反應性皮膚浸潤 (reactive cutaneous infiltrates)，最佳的方式是與淋巴結病理及臨床特徵相對照。在某些情況下，CXCL13 染色與基因重排研究 (gene rearrangement studies) 可能有所助益。
圖 29-140：耳部的惰性 CD8 陽性淋巴增殖 (indolent CD8-positive lymphoid proliferation of the ear)：腫瘤細胞對 CD3 呈陽性。Courtesy of Dr. T. Petrella, MD, Dijon, France。
Fig. 29.140 Indolent CD8-positive lymphoid proliferation of the ear: the tumor cells are positive for CD3. Courtesy of Dr. T. Petrella, MD, Dijon, France.
圖 29-141：血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma)：前胸壁與前腋窩皺襞上的紅斑性斑丘疹 (erythematous maculopapular eruption)。By courtesy of M.G. Bernengo, MD, Clinica Dermatologica, Turin, Italy。
Fig. 29.141 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: an erythematous maculopapular eruption on the anterior chest wall and anterior axillary fold. By courtesy of M.G. Bernengo, MD, Clinica Dermatologica, Turin, Italy.
圖 29-142：血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma)：亦可見一結節性沉積 (nodular deposit)。By courtesy of M.G. Bernengo, MD, Clinica Dermatologica, Turin, Italy。
Fig. 29.142 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a nodular deposit was also present. By courtesy of M.G. Bernengo, MD, Clinica Dermatologica, Turin, Italy.
圖 29-143：血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma)：此切片顯示顯著的肉芽腫性真皮浸潤 (granulomatous dermal infiltrate)。
Fig. 29.143 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: this biopsy shows a striking granulomatous dermal infiltrate.
圖 29-144：血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma)：注意大量組織球 (histiocytes) 與散在的非典型細胞 (atypical cells)。
Fig. 29.144 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: note numerous histiocytes and scattered atypical cells.