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Sézary 症候群 (Sézary syndrome)

臨床特徵 (Clinical Features)

• Sézary 症候群 (Sézary syndrome) 是皮膚 T 細胞淋巴瘤 (cutaneous T-cell lymphoma) 的一種罕見變異型，佔病例不到百分之五，特徵為紅皮症 (erythroderma)、血液侵犯與不良預後。Sézary syndrome 屬於紅皮症型皮膚 T 細胞淋巴瘤 (erythrodermic cutaneous T-cell lymphomas) 此一更廣泛的疾病譜系。同屬此一族群者尚包括：發生於蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides) 病人身上的紅皮症病例（紅皮症型蕈樣肉芽腫，erythrodermic mycosis fungoides），以及不符合 mycosis fungoides 或 Sézary syndrome 之皮膚 T 細胞淋巴瘤病例（紅皮症型皮膚 T 細胞淋巴瘤，非另外註明者，erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma, not otherwise specified）。具有 Sézary syndrome 之周邊血液所見、但不具紅皮症的皮膚 T 細胞淋巴瘤並不納入本類，而是診斷為「具白血病性侵犯之蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides with leukemic involvement)」。

• 紅皮症 (erythroderma) 定義為一種疾病狀態，其中有瀰漫性紅斑侵犯超過百分之八十的皮膚表面，可伴或不伴脫屑。它可見於皮膚 T 細胞淋巴瘤，亦可見於各種其他良性與惡性病況。後者包括其他淋巴瘤，如 B-cell chronic lymphocytic leukemia、ATLL 與 T-prolymphocytic leukemia。良性病因則包括 psoriasis、異位性與接觸性皮膚炎 (atopic and contact dermatitis)、藥物疹 (drug rash) 與毛髮紅糠疹 (pityriasis rubra pilaris)。原發性（特發性）紅皮症 (idiopathic erythroderma) 是指找不到可辨識病因的病例。

• 診斷通常至少有部分仰賴周邊血液所見，ISCL 建議遵循一套嚴謹的標準，此標準旨在反映 Sézary syndrome 所伴隨的血液腫瘤負荷增加與不良預後。這些標準大致已被 WHO/EORTC 之皮膚淋巴瘤分類所採用，內容包括：

  • 絕對 Sézary 細胞數為 1000 cells/mm3 或以上，
  • 因流式細胞儀 (flow cytometry) 測得 CD3+ CD4+ 細胞增加所造成的 CD4/CD8 比值為 10 或更高，
  • 流式細胞儀顯示全 T 細胞標記 (pan-T-cell markers)（CD2、CD3、CD4、CD5）的異常表現；T 細胞上 CD7 表現缺失（或 CD4+/CD7– 細胞擴增 = 40%）構成 Sézary syndrome 的一項暫定 (tentative) 標準，
  • 淋巴球數增加，並以 Southern blot 或 PCR 技術在血液中找到 T 細胞株 (T-cell clone) 的證據，
  • 染色體異常之 T 細胞株。

  應注意的是，部分周邊血液所見可能與非惡性病因引起之紅皮症所見重疊。例如，少量 Sézary 細胞可見於良性病況，且偶爾甚至超過 1000/mm3 的閾值。出現非常大型（直徑 >14 µm）的 Sézary 細胞是一項較具特異性、但較不敏感的發現。部分流式細胞儀參數亦相對不敏感，且偶可見於良性皮膚病。因此，尋找其他能提示周邊血液中存在腫瘤性細胞株 (neoplastic clone) 的細胞儀參數可能較為審慎。這些參數包括出現擴增的 CD4+CD27– T 細胞群、CD4+CD26– T 細胞群（伴或不伴 CD27），或出現過量的、表現某一特定 Vβ 鏈作為其 T 細胞受體 (T-cell receptor) 一部分的 T 細胞。CD158 與其他標記合併表現，對於辨識 Sézary syndrome 病人周邊血液中的惡性細胞群亦可能有幫助。以 PCR 或 Southern blot 可偵測之 T 細胞株，亦罕見於良性紅皮症病人之血液檢體，並可在老年人中作為偶然發現 (incidental finding) 被觀察到。當能在其他組織（包括淋巴結或皮膚）中證實有相同的細胞株時，所得結果在臨床上更具意義。

• Sézary syndrome 對男性有偏好性（3 : 2），最常發生於第五至第七個十年（即五十至七十歲間）。黑人族群受侵犯的頻率是白人族群的兩倍。它劇烈搔癢，並以浸潤性紅皮症 (infiltrative erythroderma) 為特徵（圖 29.96）。此外，病人常出現皮膚水腫與脫屑，於手掌與足底可能特別明顯（掌蹠角化症，palmoplantar keratoderma）（圖 29.97）。肝腫大 (hepatomegaly)、脫髮 (alopecia)、眼瞼外翻 (ectropion) 與甲失養症 (nail dystrophy) 是常見表現，淋巴結腫大 (lymphadenopathy) 亦常見。

• 此病的結局多變，但常伴隨不良預後。常被引用的中位存活期數字為 45–48 個月，而近期一項研究報告 5 年存活率為百分之 51.4。有臟器侵犯的病人預後尤其差。已記載的重要預後指標包括淋巴結狀態、絕對 Sézary 細胞數、疾病快速演進、大細胞轉化 (large cell transformation) 以及血清 LDH 與 beta-2-microglobulin 濃度。死因可能為腫瘤本身或壓倒性的次發性感染。臟器擴散與晚期 mycosis fungoides 相似。

• 紅皮症型皮膚 T 細胞淋巴瘤 (erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma) 應歸類為第四期 (stage 4) 疾病。

致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)

• Sézary syndrome 的病因仍屬未知。尚未發現一致的病毒性、環境性或職業性致病因子，亦無遺傳性突變。多數病例顯示染色體不穩定 (chromosomal instability) 之證據，伴有複雜核型 (complex karyotypes) 及／或大量染色體異常。此一基因複雜性已在更近期的基因體分析中獲得證實。這些研究亦顯示有一致的基因體改變，影響參與細胞週期與表觀遺傳調控 (epigenetic regulation)、以及 T 細胞受體 (T-cell receptor) 與 JAK/STAT 訊號傳遞路徑之基因。Sézary syndrome 與 mycosis fungoides 之間的基因體差異亦曾被描述，提示這兩個實體 (entities) 之間的關係可能不如先前所認為的那麼密切。

• Sézary 細胞 (Sézary cell) 一詞與「mycosis cell」、「Lutzner cell」及「腦回狀淋巴球 (cerebriform lymphocyte)」同義。在電子顯微鏡 (electron microscopy) 下，Sézary 細胞具有特徵性的高度卷曲（腦回狀，cerebriform）細胞核。它們在周邊血液抹片中可依大小分為三個亞型（圖 29.98）：

  • 小型 Sézary 細胞（Lutzner cells）：8–11 µm，
  • 中型 Sézary 細胞：11–14 µm，
  • 非常大型 Sézary 細胞：>14 µm。

  非常大型 Sézary 細胞傾向僅在與淋巴瘤相關時才見到，且與較差的預後相關；但重要的是要記得，小型與中型的循環 Sézary 細胞可見於若干良性病況，包括接觸性皮膚炎 (contact dermatitis)、異位性皮膚炎 (atopic dermatitis)、紅皮症型乾癬 (erythrodermic psoriasis)、紅皮症型濕疹 (erythrodermic eczema)、光化性網狀細胞增生症 (actinic reticuloid) 與類淋巴瘤性藥物反應 (pseudolymphomatous drug reactions)。它們甚至可見於健康老年人的血液中。

• 診斷性切片含有為數可觀、具腦回狀核 (cerebriform nuclei) 的非典型淋巴球（Sézary 細胞），不過這些細胞往往佔少數。在百分之 20–40 的病例中，這些細胞顯示親表皮性 (epidermotropism)，組織學特徵與 mycosis fungoides 所見相似（圖 29.99–29.101）。在其餘的診斷性病例中，並無親表皮性，淋巴樣浸潤 (lymphoid infiltrate) 呈血管周圍 (perivascular) 或淺層真皮帶狀 (bandlike) 分布。均一的小淋巴球往往佔多數，但仍有足夠可辨識之小型、中型及／或大型 Sézary 細胞，在適當的臨床情境下足以做出 Sézary syndrome 的診斷。在少數非親表皮性病例中，真皮浸潤全由大型非典型淋巴球構成，組織學特徵為大細胞淋巴瘤 (large cell lymphoma) 之表現。在一個系列研究中，附屬器侵犯 (adnexal involvement) 經常可見，罕見病例中包括毛囊黏液病 (follicular mucinosis)。

• 據報告，Sézary syndrome 病人的切片約有百分之 40 的病例顯示非特異性及／或非診斷性的特徵。較早期使用較不精確診斷標準的研究，可能納入了良性紅皮症的例子，導致此類病例所佔比例被高估。然而，即使在較近期、對 Sézary syndrome 定義更嚴格的研究中，仍有相當比例的病例缺乏診斷性特徵。

• 在某些研究中，超過百分之 50 的切片顯示不具淋巴瘤診斷性的特徵。這些包括以真皮浸潤為主、可辨識之 Sézary 細胞極少（若有的話）的病例，以及顯示與慢性皮膚炎 (chronic dermatitis) 一致之特徵的病例。

• 在診斷性與非診斷性切片中，偶見的非鑑別性附加特徵包括棘層肥厚 (acanthosis)、角化不全 (parakeratosis)、海綿水腫 (spongiosis)、基底層損傷與真皮纖維化 (dermal fibrosis)。有時可見包含組織球 (histiocytes)、嗜伊紅性球 (eosinophils)、嗜中性球 (neutrophils) 與漿細胞 (plasma cells) 的混合性發炎細胞。

• 要達成組織學診斷之困難，部分歸因於 Sézary 細胞失去親表皮性。據推測，

圖 29.100：Sézary syndrome：表皮與真皮內均出現偶見的非典型淋巴球 (atypical lymphocytes)。
Fig. 29.100 Sézary syndrome: occasional atypical lymphocytes are present within both the epidermis and the dermis.

圖 29.101：Sézary syndrome：在此視野中可見多個 Pautrier 微膿瘍 (Pautrier microabscesses)。
Fig. 29.101 Sézary syndrome: in this field, there are multiple Pautrier microabscesses.

圖 29.94：肉芽腫性鬆弛皮膚 (granulomatous slack skin)：背景中有 mycosis fungoides 典型的多形性淋巴球 (pleomorphic lymphocytes) 細胞群。承蒙 P.E. LeBoit 醫師惠予提供，美國加州大學舊金山分校。
Fig. 29.94 Granulomatous slack skin: there is a background population of pleomorphic lymphocytes typical of mycosis fungoides. By courtesy of P.E. LeBoit, MD, University of California, San Francisco, USA.

圖 29.95：肉芽腫性鬆弛皮膚 (granulomatous slack skin)：中倍視野顯示淋巴球吞噬現象 (lymphophagocytosis)。承蒙 P.E. LeBoit 醫師惠予提供，美國加州大學舊金山分校。
Fig. 29.95 Granulomatous slack skin: medium-power view showing lymphophagocytosis. By courtesy of P.E. LeBoit, MD, University of California, San Francisco, USA.

圖 29.96：Sézary syndrome：顏面皮膚變硬並覆有鱗屑。注意其脫髮 (alopecia)。承蒙 M. Blanes 醫師惠予提供，西班牙 Alicante。
Fig. 29.96 Sézary syndrome: the facial skin is indurated and covered by a scale. Note the alopecia. By courtesy of M. Blanes, MD, Alicante, Spain.

圖 29.97：Sézary syndrome：掌部角化症 (palmar keratoderma) 常存在。承蒙 M. Blanes 醫師惠予提供，西班牙 Alicante。
Fig. 29.97 Sézary syndrome: palmar keratoderma is often present. By courtesy of M. Blanes, MD, Alicante, Spain.

圖 29.98：Sézary syndrome：周邊血液抹片顯示大量 Sézary 細胞 (Sézary cells)。承蒙倫敦皮膚科研究所 (Institute of Dermatology) 惠予提供，英國倫敦。
Fig. 29.98 Sézary syndrome: peripheral blood smear showing large numbers of Sézary cells. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.

圖 29.99：Sézary syndrome：可見過度角化 (hyperkeratosis) 伴棘層肥厚 (acanthosis)，以及上真皮緻密的淋巴球浸潤 (lymphocytic infiltrate)。
Fig. 29.99 Sézary syndrome: there is hyperkeratosis with acanthosis and a dense upper dermal lymphocytic infiltrate.

此乃由於 Th2 極化之腫瘤性淋巴球 (Th2-polarized neoplastic lymphocytes) 在皮膚中堆積，導致 IFN-γ 之產生減少，進而使角質形成細胞 (keratinocytes) 對 IFN-γ 誘導蛋白-10 (IFN-γ inducible protein-10) 與 ICAM-1 之產生下降。切片前的局部治療與取樣不足，亦可能造成診斷性特徵頻繁缺乏。然而，即使這兩項條件都已滿足，診斷仍可能難以捉摸。

• 淋巴結通常顯示皮膚病性淋巴結病變 (dermatopathic lymphadenopathy) 之特徵，但也可能顯示組織結構被淋巴瘤部分或完全抹除 (effacement)。與 mycosis fungoides 相對照，大型轉化細胞 (large transformed cells) 通常不顯著。

免疫組化 (Immunohistochemistry)

• 以免疫組化而言，Sézary 細胞典型為 CD2+、CD3+、CD4+、CD5+、CD8–、TCRαβ+、CLA+ 與 CD45RO+ 之 T 細胞。CD7 常減弱或缺失，CD2、CD3 與 CD5 有時喪失。亦曾描述 CD4–/CD8+ 之變異型，偶爾會遇到 CD4+/CD8+ 之表現型。PD1 常呈陽性。若有冷凍組織可用，可在腫瘤細胞上證實 CD158。

• 可在 Sézary syndrome 病人的皮膚切片中證實單株性 (monoclonality)。此一發現最好視為具意義，尤其當在周邊血液中亦證實有相同的細胞株時。

Sézary 細胞之免疫表現型與肉芽腫性發現 (Immunophenotype & Granulomatous Findings)

• 淋巴球主要為輔助型 T 細胞 (helper T-cell) 表現型，表現 CD4 與 CD45RO。它們可能顯示 CD3、CD5 及／或 CD7 之喪失或表現減弱。可辨識出罕見的 CD30 陽性細胞。巨細胞表現組織球性標記 (histiocytic markers)。許多周圍的組織球可被 CD1a 標記，提示它們代表 Langerhans 細胞或真皮樹突細胞 (dermal dendritic cells)。

• 有時以零星肉芽腫（包括非乾酪化肉芽腫，noncaseating granulomata）為其特徵。巨細胞特徵性地具有眾多細胞核，特殊染色顯示真皮彈性組織 (dermal elastic tissue) 廣泛喪失。亦可見由小淋巴球、漿細胞與嗜伊紅性球組成的背景細胞群。曾有一名病人報告出現肉芽腫性血管炎 (granulomatous vasculitis)，並曾於淋巴結與脾臟中描述到在無明顯淋巴瘤情況下出現的肉芽腫。此外，亦曾報告腫瘤性細胞株與相關之肉芽腫性發炎散播至淋巴結與支氣管。

鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

• 肉芽腫性鬆弛皮膚 (granulomatous slack skin) 與肉芽腫性蕈樣肉芽腫 (granulomatous mycosis fungoides) 在組織學上有相當大的重疊，因為彈性纖維吞噬 (elastophagocytosis) 可能是兩者共有的特徵。雖然兩者之區分最好以臨床方式做出，但在 granulomatous mycosis fungoides 中，彈性組織喪失典型為局灶性 (focal) 而非