蕈樣肉芽腫 (Mycosis Fungoides)
臨床特徵 (Clinical Features)
蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides, MF)（希臘文 mykes，意為蕈／真菌；拉丁文 fungus + 希臘文 eidos，意為形態）雖屬罕見，但卻是原發性皮膚 T 細胞淋巴瘤 (primary cutaneous T-cell lymphoma) 最常見的型態。Alibert 於一八〇六年依本病末期所出現的蕈狀腫瘤而命名 (Fig. 29.1)。在美國，年發生率約為每十萬人口 0.36 至 0.46 例，每年約有一千例新診斷病例。在歐洲的發生率略低。男性較易罹患（2:1）。本病在黑人中較常見（2:1），在亞洲人與西班牙裔中較不常見。任何年齡層皆可受侵犯，但以第四至第六個十年（四十至六十歲）發生率較高。兒童的 MF 另行討論（見下文）。
本病的病程與結局難以預測，可從遷延、持續、相對良性的病程，到伴有高度罹病率與死亡率的廣泛惡性病程。
除了典型 (Alibert) 型外，病人也可能以異色症變異型 (poikilodermatous variant)（poikiloderma atrophicans vasculare，即 large plaque parapsoriasis）表現，或以紅皮症 (erythroderma)（Hallopeau-Besnier）表現。後者不應與 Sézary syndrome 混淆，後者代表 T 細胞淋巴瘤的一種紅皮症性白血病性表現，通常為原發 (de novo) 發生。
MF 若一開始即以腫瘤結節表現，即所謂的 tumeur d’emblée mycosis fungoides (Vidal Brocq)，現已不再被視為一個獨立病種。此類病例很可能代表其他 T 細胞淋巴瘤變異型，包括皮膚未分化大細胞淋巴瘤 (cutaneous anaplastic large cell lymphoma) 或原發性皮膚 T 細胞淋巴瘤、未特定型 (primary cutaneous T-cell lymphoma, unspecified)（CD30 陰性大細胞淋巴瘤）。
較罕見的表現包括大疱性 (bullous)、毛囊性 (follicular)、色素減退性 (hypopigmented)、疣狀／過度角化性 (verrucous/hyperkeratotic)、膿疱性 (pustular)、苔癬樣丘疹性 (lichenoid papular)、掌蹠乾癬樣 (palmoplantar psoriasiform)、肉芽腫性 (granulomatous)，以及黑色棘皮症樣 (acanthosis nigricans-like) 變異型。這些屬於臨床上不尋常的病例，其病程與典型 MF 相似，並不被視為獨立病種。相對地，毛囊向性蕈樣肉芽腫 (folliculotropic mycosis fungoides)、佩吉特樣網狀細胞增多症 (pagetoid reticulosis)，以及肉芽腫性鬆弛皮膚病 (granulomatous slack skin disease) 具有不同的臨床病理特徵，並在 WHO 分類中被認定為 MF 在生物學上不同的變異型。
典型 MF 傳統上分為斑點期 (patch)、斑塊期 (plaque) 與腫瘤期 (tumor)。然而這是一種略帶武斷的分類，因為所有分期可能同時出現於同一個體，而其他病人則可能永遠不會進展超過斑點期。此外，斑點期病灶顯然會與斑塊融合。
早期的紅斑性病灶為不規則、不對稱、輕度脫屑、大小不一的粉紅色或紅色斑點 (Fig. 29.2)。許多病灶顯示萎縮 (atrophy) 跡象，且在某些光照條件下呈現平滑光亮的外觀。病灶較常出現於軀幹、肢帶、乳房與屈側，但也可能更為廣泛分布 (Figs 29.3 與 29.4)。
臨床鑑別診斷包括圓盤狀、異位性或接觸性過敏性皮膚炎 (discoid, atopic or contact allergic dermatitis)、psoriasis，尤其是慢性淺表性鱗屑性皮膚炎 (chronic superficial scaly dermatitis)（小斑塊型副乾癬，small plaque parapsoriasis）。病人通常為中年人，以持續性的紅斑性鱗屑性斑點表現，好發於四肢與軀幹，有時被比喻為香菸紙 (cigarette paper)。病灶可呈圓形或橢圓形，但常具有指狀外觀——因此又稱指狀皮膚病 (digitate dermatosis) (Fig. 29.5)。這些斑點在大小、形狀與顏色上趨於均一，與蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides) 的高度變異性形成鮮明對比。
藥物不良反應 (adverse drug reactions) 也可能模擬蕈樣肉芽腫。病人可能以多發性浸潤性斑塊或紅皮症表現，其組織學與 mycosis fungoides 無法區分。特別被牽連的藥物包括抗痙攣藥（anticonvulsants，包括 phenytoin、barbiturates、carbamazepine）、心臟用藥如 atenolol 與血管收縮素轉化酶 (ACE) 抑制劑、抗組織胺藥、ciclosporin，以及 allopurinol。
病人有時會在較典型的背景中發展出異色症 (poikiloderma) 病灶。在其他病人中，整個皮疹可能皆為異色症性——即所謂的 poikiloderma atrophicans vasculare（希臘文 poikilos，意為斑點狀、雜色、多樣）（large plaque parapsoriasis）。他們以少數大型斑塊表現，好發於乳房、臀部、髖部、腹部與主要屈側 (Fig. 29.6)。斑塊的個別特徵包括萎縮、毛細血管擴張 (telangiectases)，以及不等程度的色素減退與色素沉著伴隨紅斑 (Fig. 29.7)。其外觀曾被比喻為慢性放射線損傷。進一步進展可能與典型 mycosis fungoides 相似，不過似乎較少病人會發展為腫瘤期 mycosis fungoides。
斑點期病變的進一步進展會導致硬結性斑塊數目增加 (Figs 29.8 與 29.9)。病灶可相當奇特，且因中央消退而呈現環狀或匐行性外觀並非少見 (Fig. 29.10)。斑塊有時極度過度角化，特別是在手掌與足底（見 mycosis fungoides palmaris et plantaris，第 1421 頁）。
一小部分病人會發展出腫瘤 (Figs 29.11–29.13)。有時可見潰瘍性病灶 (Fig. 29.14)。臉部、頭皮與間擦部位特別容易受侵犯。
臨床分期 (clinical staging) 與疾病範圍以及皮膚腫瘤結節與紅皮症的有無相關。其依據為國際皮膚淋巴瘤學會 (International Society for Cutaneous Lymphomas, ISCL) 與 EORTC 所提出的系統。此方案納入了分子生物學、免疫組織化學與影像學的進展，以及預後變數的新資料。它評估現有皮膚病灶的範圍與性質、淋巴結侵犯的程度、內臟侵犯，以及任何周邊血液侵犯的有無與程度 (Table 29.3)。這些參數的組合（分期）可用於判定預後，並且對於決定治療至關重要。蕈樣肉芽腫的結局各異。當就診時僅有斑點與斑塊，且涵蓋體表面積 10%（T1）時，存活率與年齡相符的對照組並無不同。斑點與斑塊涵蓋體表面積 >10%（T2）的病人，中位存活期為十至十二年，且有 25% 的進展風險；而具有腫瘤（T3）或紅皮症（T4）病人的中位存活期僅為四至五年。內臟侵犯預後極差，中位存活期僅一至兩年。淋巴結腫大很常見，但不必然代表病理上的侵犯。其對預後的影響常被皮膚病灶的範圍所掩蓋。周邊血液中異常循環細胞的存在與腫瘤負荷量也是重要的評估參數，因為它們具有獨立的預後意義。因此病人應接受徹底檢查，以評估皮膚病灶的範圍，並判定是否有淋巴結、內臟或血液學的擴散。
乳酸去氫酶 (lactate dehydrogenase, LDH)、可溶性介白素 (interleukin, IL)-2 受體、紅血球沉降速率 (erythrocyte sedimentation rate, ESR) 升高，以及血液嗜伊紅性白血球計數升高，皆為其他預後不良的標記。轉化為大細胞淋巴瘤 (transformation to large cell lymphoma) 亦與不良結局相關。
感染是主要的死亡原因，以 Staphylococcus aureus、Enterobacteriaceae 與 Pseudomonas aeruginosa 為最常見的病原。乙型溶血性鏈球菌 (Beta-hemolytic streptococcus)、單純疱疹 (herpes simplex) 與水痘帶狀疱疹 (varicella-zoster) 感染也具有重要性。
蕈樣肉芽腫病人罹患上皮性腫瘤的風險也增加，包括肺癌與大腸癌，以及 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 (B-cell non-Hodgkin lymphoma, NHL)。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
蕈樣肉芽腫從一開始即為單株 T 細胞 (monoclonal T cells) 的腫瘤性增生。雖然在表面上非腫瘤性的狀況中也曾描述過單株淋巴細胞族群，例如 pityriasis lichenoides acuta、lichen aureus、lichen planus、色素性紫斑性皮膚病 (pigmented purpuric dermatosis)、過敏性接觸性皮膚炎 (allergic contact dermatitis) 與藥物反應，但 clonal TCR 基因重排 (clonal TCR gene rearrangement) 的存在高度提示淋巴瘤性病程，特別是當在同一病人的多個病灶中或在一段時間內發現相同株系時。此外，某些病例中已發現反覆出現的染色體異常，包括染色體 1p、17p、10q/10、13q 與 19 的缺失，以及 4/4q、17q/17 與 18 的增加。
分期 描述 TNMB
IA 受限性斑點、丘疹與／或斑塊涵蓋 <10% 皮膚表面積（T1）；無淋巴結（N0）、內臟（M0）或顯著血液侵犯（B0），或低血液腫瘤負荷（B1）證據
T1N0M0B0,1
B 廣泛性斑點、丘疹與／或斑塊涵蓋 ≥10% 皮膚表面積（T2）；無淋巴結（N0）、內臟（M0）或顯著血液侵犯（B0），或低血液腫瘤負荷（B1）證據
T2N0M0B0,1
II 任何範圍的斑點、丘疹與／或斑塊（T1 或 T2）；臨床上異常的淋巴結顯示 DL（N1）或 MF 早期侵犯（N2）；無內臟（M0）或顯著血液侵犯（B0）證據，或低血液腫瘤負荷（B1）
T1,2N1,2M0B0,1
IIB 一個或多個腫瘤（直徑 ≥1.5 cm）（T3）；至多達早期淋巴結侵犯（N2）；無內臟（M0）或顯著血液侵犯（B0）證據，或低血液腫瘤負荷（B1）
T3N0–2M0B0,1
III 紅斑涵蓋 ≥80% 皮膚表面積；至多達早期淋巴結侵犯（N2）；無內臟（M0）或顯著血液侵犯（B0）證據，或低血液腫瘤負荷（B1）
T4N0–2M0B0,1
IIIA 第 III 期且無顯著血液侵犯 T4N0–2M0B0
IIIB 第 III 期且具低血液腫瘤負荷 T4N0–2M0B1
圖 29-1：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：此病人患有晚期腫瘤期蕈樣肉芽腫。此類巨大潰瘍性腫瘤結節屬罕見表現。承蒙 Institute of Dermatology London, UK 提供。
Fig. 29.1 Mycosis fungoides: this patient has advanced tumor-stage mycosis fungoides. Such massive ulcerated tumor nodules are a rare manifestation. By courtesy of the Institute of Dermatology London, UK.
圖 29-2：蕈樣肉芽腫（斑點期）：這些不規則、紅斑性、脫屑的病灶以典型分布出現於臀部。承蒙 R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK 提供。
Fig. 29.2 Mycosis fungoides (patch stage): these irregular, erythematous, and scaling lesions are present in a typical distribution on the buttocks. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 29-3：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：此病人手臂上出現多發性斑點。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 29.3 Mycosis fungoides: multiple patches are present on this patient’s arm. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-4：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：病灶有時呈廣泛性分布。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 29.4 Mycosis fungoides: lesions sometimes have a generalized distribution. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-5：淺表性鱗屑性皮膚炎 (superficial scaly dermatitis)：此病人顯示以特徵性分布出現的指狀紅斑性病灶。承蒙 R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK 提供。
Fig. 29.5 Superficial scaly dermatitis: this patient shows digitate erythematous lesions in a characteristic distribution. By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.
圖 29-6：蕈樣肉芽腫（poikiloderma atrophicans vasculare）：早期病灶顯示輕度脫屑與血管擴張。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 29.6 Mycosis fungoides (poikiloderma atrophicans vasculare): early lesion showing slight scaling and dilated vasculature. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-7：蕈樣肉芽腫（poikiloderma atrophicans vasculare）：此視野顯示網狀色素沉著 (reticulate pigmentation)、萎縮、脫屑與毛細血管擴張 (telangiectasia) 的典型特徵。承蒙 Radcliffe Infirmary, Oxford, UK 提供。
Fig. 29.7 Mycosis fungoides (poikiloderma atrophicans vasculare): this field shows the typical features of reticulate pigmentation, atrophy, scaling, and telangiectasia. By courtesy of the Radcliffe Infirmary, Oxford, UK.
圖 29-8：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：大型紅斑性斑塊伴脫屑。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 29.8 Mycosis fungoides: large erythematous plaques with scaling. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-9：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：高倍視野。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 29.9 Mycosis fungoides: high-power view. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-10：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：環狀病灶的近距視野。承蒙已故 N.P. Smith, MD, Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 29.10 Mycosis fungoides: close-up view of an annular lesion. By courtesy of the late N.P. Smith, MD, Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-11：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：多發性腫瘤在斑塊期疾病的背景上發生。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 29.11 Mycosis fungoides: multiple tumors have arisen against a background of plaque stage disease. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-12：蕈樣肉芽腫（腫瘤期）：在斑點與斑塊的背景上有多發性腫瘤結節。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 29.12 Mycosis fungoides (tumor stage): there are multiple tumor nodules in a background of patches and plaques. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-13：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：此病人顯示晚期疾病，膝部有一蕈狀腫瘤 (fungating tumor)。承蒙 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 29.13 Mycosis fungoides: this patient shows advanced disease with a fungating tumor on the knee. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 29-14：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：如此病人所見的潰瘍性病灶屬罕見表現。承蒙 A. du Vivier, MD, King’s College Hospital, London, UK 提供。
Fig. 29.14 Mycosis fungoides: ulcerative lesions, as seen in this patient, are a rare manifestation. By courtesy of A. du Vivier, MD, King’s College Hospital, London, UK.
圖 29-19：蕈樣肉芽腫（斑點期）：高倍視野顯示異型淋巴細胞排列於真皮-表皮交界處 (dermal–epidermal junction)。
Fig. 29.19 Mycosis fungoides (patch stage): high-power view of atypical lymphocytes tagging the dermal–epidermal junction.
圖 29-22：蕈樣肉芽腫（斑點期）：高倍視野顯示異型淋巴細胞具有發育良好的暈環 (halo)。
Fig. 29.22 Mycosis fungoides (patch stage): high-power view of atypical lymphocytes with well-developed halo.
圖 29-24：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：Fig. 29.23 的較高倍視野。
Fig. 29.24 Mycosis fungoides: higher-power view of Fig. 29.23.
圖 29-25：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：可見輕度細胞學異型性 (cytological atypia)。
Fig. 29.25 Mycosis fungoides: mild cytological atypia is evident.
圖 29-26：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：僅有一絲表皮向性 (epidermotropism) 的跡象。此病例闡明了臨床病理對照 (clinicopathological correlation) 的重要性。在一段未接受治療的期間後重新切片顯示出典型特徵。
Fig. 29.26 Mycosis fungoides: there is just a hint of epidermotropism. This case illustrates the importance of clinicopathological correlation. A repeat biopsy following a period with no therapy showed typical features.
圖 29-29：蕈樣肉芽腫（斑塊期）：有一密集的異型淋巴細胞族群並伴有明顯的表皮向性 (epidermotropism)。
Fig. 29.29 Mycosis fungoides (plaque stage): there is a dense population of atypical lymphocytes with marked epidermotropism.
圖 29-33：蕈樣肉芽腫（斑塊期）：在此例中，瘢痕形成 (scarring) 更為顯著。
Fig. 29.33 Mycosis fungoides (plaque stage): in this example, the scarring is more marked.
圖 29-35：蕈樣肉芽腫（腫瘤期）：注意膠原蛋白的剝離 (dissection of collagen)。
Fig. 29.35 Mycosis fungoides (tumor stage): note the dissection of collagen.
圖 29-36：蕈樣肉芽腫（腫瘤期）：有一均一的蕈樣細胞 (mycosis cells) 族群。
Fig. 29.36 Mycosis fungoides (tumor stage): there is a uniform population of mycosis cells.
圖 29-37：蕈樣肉芽腫（腫瘤期）：此視野展示顯著的血管結構 (conspicuous vasculature)。
Fig. 29.37 Mycosis fungoides (tumor stage): this view demonstrates the conspicuous vasculature.
圖 29-38：蕈樣肉芽腫（腫瘤期）：高倍視野。
Fig. 29.38 Mycosis fungoides (tumor stage): high-power view.
圖 29-40：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：淋巴細胞表現 CD4。
Fig. 29.40 Mycosis fungoides: the lymphocytes express CD4.
圖 29-44：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：蕈樣細胞 (mycosis cells) 環繞於一條毛細血管後微靜脈 (postcapillary venule)。
Fig. 29.44 Mycosis fungoides: mycosis cells surround a postcapillary venule.
表 29-3：ISCL/EORTC 對蕈樣肉芽腫之臨床與病理分期的修訂 (ISCL/EORTC revision to clinical and pathological staging of mycosis fungoides)。
Table 29.3 ISCL/EORTC revision to clinical and pathological staging of mycosis fungoides
IVA1 任何程度的皮膚侵犯；至多達早期淋巴結侵犯；無內臟擴散證據；高血液腫瘤負荷（B2：>1000 個 Sézary 細胞/ml 並具陽性株系）
T1–4N0–2M0B2
IVA2 任何程度的皮膚侵犯；淋巴結被 MF 部分或完全消蝕 (effacement)（N3）；無內臟侵犯；任何程度的血液侵犯
T1–4N3M0B0–2
IVB 任何程度的皮膚侵犯伴內臟侵犯，無論淋巴結或血液侵犯情形 T1–4N0–3M1B0–2
改編自 Olsen, E., et al. (2007) Blood, 110, 1713–1722。
如同許多惡性腫瘤，蕈樣肉芽腫的病因與致病機轉很可能是多因子的。特定的致病因子與確切的致病遺傳機制尚不清楚。
幾乎沒有證據顯示蕈樣肉芽腫有遺傳易感性。家族性發生極為罕見。然而，多項研究曾不一致地將各種人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 類型與蕈樣肉芽腫相關聯。例如，在英國的蕈樣肉芽腫病人中發現 HLA-B8 與 HLA-AW19 的頻率增加，而在北美高加索人中則顯示與 HLA-DR5 (DRB1*11) 及 DQB1*03 的關聯。在以色列的研究中，未檢測到與 HLA class I 等位基因的關聯。
一般認為蕈樣肉芽腫極可能是慢性抗原刺激 (chronic antigenic stimulation) 的結果，無論是長期暴露於刺激性物質或感染性病原。流行病學研究分別指向職業性暴露於金屬、塑膠、切削油、溶劑、玻璃、陶器與瓷器，或從事農作物或蔬菜農夫、油漆工、木工或木匠的工作。感染性病原的致病角色也長久以來受到推測。已研究過多種潛在病原，特別是病毒，包括人類 T 細胞嗜淋巴細胞病毒-I (human T-cell lymphotropic virus-I, HTLV-I)、HTLV-II、Epstein-Barr virus (EBV)、巨細胞病毒 (cytomegalovirus, CMV)、人類疱疹病毒 (human herpes virus, HHV) 6、HHV7 與 HHV8。然而，各項尋找這些病原於 MF 中證據的研究產生了相互矛盾或無定論的結果。其他也被考慮過的微生物包括 S. aureus、持續性 chlamydia 感染與 Borrelia burgdorferi。然而，並無有力證據支持這些病原在 MF 致病機轉中扮演直接角色。儘管如此，各種感染性病原仍可能是慢性淋巴增生（淋巴瘤最終由此發展而來）的重要啟動因子，而近期一項研究提示多種感染性病原的持續存在可能比任何單一病原孤立存在更為重要。
蕈樣肉芽腫中已鑑定出多種反覆出現的遺傳異常，雖然沒有一種是本病種所特有的。它們包括染色體 1p、17p、10q 與 19 的缺失，以及 4q、18 與 17q 的增加。也已檢測到多個腫瘤抑制基因與凋亡相關基因的改變。p15、p16、Nav3、PTEN 與 p53 因突變、啟動子過度甲基化 (promoter hypermethylation) 或等位基因缺失而被沉默，皆被認為與從斑塊期進展至腫瘤期有關。近期，大規模平行定序 (massive parallel sequencing) 方法揭露了多個基因中反覆出現的突變，這些基因參與表觀遺傳調控、T 細胞受體訊息傳遞，特別是 JAK-STAT 與 NF-κB 路徑。這些改變在某種程度上反映於蕈樣肉芽腫腫瘤細胞的基因表現譜與表型，後者展現出至少部分活化的皮膚駐留性效應記憶細胞 (skin resident effector memory cells) 的特徵，具有趨化因子受體 (chemokine receptors) 與黏附分子的獨特表現，以及偏向 Th2 型表型的傾向。這些獨特性質有助於解釋 MF 的部分特徵性表現，並提供對本病演化與進展的洞見。
腫瘤細胞表現趨化因子受體 CCR4 與 CCR10。CCL17 與 CCL22 為 CCR4 的配體，且在受侵犯病人的皮膚病灶中以高濃度存在。CCL17 在本病與 Sézary syndrome 病人的血清中也升高，CCR10 的配體 CCL27 亦然。CCR4 與 CCR10 與其各自配體的交互作用不僅影響 T 細胞的遷移特性，還透過下游活化抗凋亡路徑（如 phosphatidylinositol-3-kinase 與 Akt）而促進其存活。因此，此類趨化因子的交互作用很可能在皮膚病灶的啟動與持續中扮演重要角色，並可能解釋惡性細胞定位於表皮的顯著傾向。
MF 細胞也表現細胞表面黏附分子，如 CD45RO 與 IL-2R，且有證據顯示 JAK-STAT 家族中數種細胞內訊息傳遞蛋白的組成性活化 (constitutive activation)，類似於正常 T 細胞經 IL-2 受體刺激後所見的情形。這很可能影響細胞存活與增生各方面的調控。其他因子也可能促成 MF 細胞正常凋亡路徑的缺陷。例如，MF 中已記載 Fas 基因突變或其轉錄本的異常剪接變異體，這可能保護其免於 Fas 介導的凋亡刺激。此外，基因表現譜分析研究已產生 MF 特有的遺傳特徵 (genetic signature)。其特點為多個參與腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF) 訊息傳遞路徑的基因，包括數種凋亡抑制因子。Fas 與 TNF 訊息傳遞路徑的異常也可能促成 MF 中所見的 NF-kappa B 路徑組成性活化，進一步支持抗凋亡 (resistance to apoptosis) 在其致病機轉中的角色。
促成抑制宿主抗腫瘤免疫反應，並部分說明了感染與第二惡性腫瘤風險的增加。MF 中已記載 JUNB 的複本數增加與擴增，以及 JUNB 過度表現，這可能促成 Th2 偏向，因為 JUNB 促進 IL-4 介導的 Th2 淋巴細胞分化。
MF 的淋巴細胞是已通過淋巴結並經歷抗原刺激的成熟 T 細胞。它們表現出特別傾向於聚集於表皮（表皮向性，epidermotropism），不過這在斑點型與斑塊型中比在腫瘤期疾病中更為明顯，在腫瘤期表皮向性可能完全消失。在早期病灶中程度較輕，而在較晚期則較明顯，浸潤中含有具高度不規則、迴旋或腦回狀核 (cerebriform nuclei) 的大細胞，稱為 Sézary 細胞或蕈樣細胞 (mycosis cells) (Fig. 29.15)。評估其意義時必須謹慎，因為在多種皮膚病的真皮浸潤中有時也會見到相同的細胞（雖然數目少）。其存在顯然必須在伴隨的組織學特徵脈絡中考量，特別是在臨床資訊的參照之下。在電子顯微鏡下，蕈樣／Sézary 細胞的特徵為多葉狀的高度迴旋核，並具有顯著的周邊染色質邊集 (peripheral chromatin margination) (Fig. 29.16)。
MF 中的腫瘤細胞似乎也具備逃避宿主免疫系統的能力。細胞毒性 T 細胞 (cytotoxic T cells) 可藉由 Fas 配體 (Fas ligand, FasL) 接合靶細胞表面所表現的 Fas 來誘導凋亡。因此，前述 MF 細胞中 FasL 訊息傳遞的缺陷很可能保護其免於腫瘤特異性細胞毒性 T 細胞介導的免疫攻擊。此外，MF 中的惡性細胞可能表現 FasL，使其有潛力消除腫瘤特異性 CD8 陽性細胞毒性 T 細胞。它們也顯示 Th1 相關基因的下調，並表現如 IL-4、IL-5 與 IL-18 等細胞激素，最符合 Th2 型 T 細胞。此 Th2 偏向，連同其他免疫調節性細胞激素（如 IL-10、轉化生長因子 (transforming growth factor, TGF)-β 與可溶性 IL-2R）的產生，也可能
表皮向性 (epidermotropism) 因此是 MF 的組織學標誌。它與疾病的分期及淋巴細胞的分化程度相關。隨著腫瘤期 MF 的發展，大型轉化細胞變得顯著，而表皮向性通常消失。皮膚 T 細胞淋巴瘤所見的表皮向性，與皮膚炎／濕疹 (dermatitis/eczema) 所見的淋巴細胞胞溢 (exocytosis) 不同之處在於，前者通常沒有或僅有極輕度的海綿水腫 (spongiosis)，且水疱形成 (vesiculation) 通常不是其特徵。表皮內水疱中存在異型淋巴樣細胞（即 Pautrier 微膿瘍，Pautrier microabscess）是蕈樣肉芽腫的典型表現，雖非診斷性 (Fig. 29.17)。類似的特徵也可見於——雖較少見——Sézary syndrome、成人 T 細胞白血病／淋巴瘤 (adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL)、光化性網狀細胞增多症 (actinic reticuloid) 與藥物誘發的 T 細胞假性淋巴瘤 (drug-induced T-cell pseudolymphomas)。
斑點期蕈樣肉芽腫 (Patch Stage Mycosis Fungoides)
MF 早期斑點期的組織病理特徵通常很細微且容易被忽略 (Fig. 29.18)。常需多次切片才能達成診斷。表皮可能厚度正常、輕度棘層肥厚 (acanthotic)，或較少見地呈萎縮，且常有輕度過度角化伴局部角化不全 (parakeratosis)。有時可見基底細胞水樣變性 (basal cell hydropic degeneration)。在表皮內，特徵性地有少量異型不規則淋巴樣細胞，每個細胞周圍環繞一透明暈環 (clear halo)，不過在極早期的病灶中它們有時可能不存在 (Fig. 29.19)。偶爾也可見少量較大的典型細胞。淋巴細胞沿表皮基底層的柵欄狀排列 (palisading) 是一項診斷指標。某些病例中可見個別壞死性角質形成細胞 (necrotic keratinocytes)。淋巴組織球性浸潤 (lymphohistiocytic infiltrate) 環繞淺表血管叢的血管並延伸入乳頭層真皮 (Fig. 29.20)。嗜伊紅性白血球與漿細胞以少量存在或不存在。有時可見紅血球外滲 (red cell extravasation)。色素失禁 (pigmentary incontinence) 很常見。乳頭層真皮的結締組織偶爾增加並伴有膠原束的粗化（雖然這在斑塊期疾病中較為典型）。在較晚期的斑點期，異型細胞數目增加可能使診斷更為明顯，雖然明確的 Pautrier 微膿瘍並不常見 (Figs 29.21 與 29.22)。
有時，切片前曾以類固醇或 PUVA 治療會掩蓋這些特徵，使診斷幾乎不可能，這凸顯了仔細進行臨床病理對照的必要性 (Figs 29.23–29.26)。
斑塊期蕈樣肉芽腫 (Plaque Stage Mycosis Fungoides)
在確立的斑塊期疾病中，通常不難建立正確診斷。有緻密的過度角化、斑片狀角化不全，且表皮通常呈棘層肥厚，常採取乾癬樣外觀 (psoriasiform appearance) (Fig. 29.27)。浸潤比斑點期強烈得多，且表皮內常出現大量異型單核細胞 (Figs 29.28 與 29.29)。然而，偶爾會缺乏表皮向性，特別是在曾接受局部治療的病人。在真皮中，分布主要為淺表且帶狀 (bandlike) 性質。蕈樣／Sézary 細胞可單獨存在、成簇存在，或在例外情形下幾乎取代整個表皮。
Pautrier 微膿瘍並不少見，可在 17–37.5% 的病例中辨識出。浸潤可能模糊真皮-表皮交界處，且有時可見類細胞體 (cytoid bodies)。偶爾，融合性過度角化、不規則棘層肥厚、廣泛性基底細胞水樣變性與凋亡等附加組織學特徵會模擬 lichen planus。
疣狀病灶顯示假性上皮瘤樣增生 (pseudoepitheliomatous hyperplasia) 與結痂，並伴隨過度角化與角化不全，臨床上可能與深部黴菌病 (deep mycoses) 甚至角化棘皮瘤 (keratoacanthoma) 混淆。
真皮浸潤除了異型淋巴細胞外，常含有反應性發炎細胞的混合，包括嗜伊紅性白血球、漿細胞與組織球。偶爾可見多核巨細胞，有時也可見有絲分裂象。乳頭層真皮中常出現粗大的膠原束，伴或不伴纖維母細胞數目增加 (Figs 29.32 與 29.33)。
此外，除了表皮變化外，毛囊上皮也可能受侵犯，有時可見毛囊性黏蛋白沉積 (follicular mucinosis)。也可能有惡性細胞侵犯汗管上皮（汗管向性，syringotropism）。
在異色症性病灶中，表皮典型地呈扁平、萎縮，並覆蓋著過度角化或角化不全的鱗屑 (Fig. 29.30)。顆粒層增厚 (hypergranulosis) 通常不是其特徵。偶爾可見壞死性角質形成細胞。表皮基底層常有水樣變性 (Fig. 29.31)。表皮向性是恆定的特徵，偶爾可注意到蕈樣／Sézary 細胞。在真皮中，有帶狀或血管周圍的淋巴組織球性浸潤。色素失禁通常是其特徵，且常可見毛細血管擴張性血管。淺表真皮可能有瘢痕形成。
腫瘤期蕈樣肉芽腫 (Tumor Stage Mycosis Fungoides)
在腫瘤期 MF 中，一極為緻密的浸潤佔據真皮，有時延伸入皮下脂肪 (Figs 29.34–29.38)。可能呈現上重下輕 (top-heavy) 的構型。病灶常潰瘍化，且表皮向性典型地輕微或缺如。浸潤可能為瀰漫性或顯示界限不清的結節輪廓，除了含有蕈樣／Sézary 細胞外，常有大量高度多形性 (highly pleomorphic) 的細胞。有絲分裂象顯著且經常異常。
在早期 MF 切片中已描述過廣泛範圍的組織學變化，其中許多與發炎性皮膚病所見的特徵重疊。在此類情況下嘗試建立確定診斷時，據報下列各項有用：
- 淋巴細胞於真皮-表皮交界處呈線性排列（線性表皮向性，linear epidermotropism），
- 表皮內高度迴旋的淋巴細胞（表皮腦回狀細胞，epidermal cerebriform cells），
- 不成比例的表皮向性 (disproportionate epidermotropism)，
- Pautrier 微膿瘍，
- 表皮淋巴細胞大於真皮淋巴細胞，
- 與苔癬樣浸潤相關的乳頭層真皮膠原呈鐵絲狀束 (wiry bundles)，
- 淋巴細胞異型性，雖具特徵性，但在早期病灶中常不明顯，
- 有絲分裂活性在早期疾病中價值不大。
然而，兩項多變量分析就上述哪一項特徵最有幫助產生了相互矛盾的結果。這凸顯了良好臨床病理對照的需要，也是為什麼已有人提出納入臨床、病理與分子發現的診斷演算法（見下文）。評估切片標本時也務必注意病人目前的治療，因為局部治療可能掩蓋任何表皮向性的傾向。
免疫組化與分子檢查 (Immunohistochemistry & Molecular Studies)
MF 通常以 CD4+、CD45RO 陽性的輔助／記憶 T 淋巴細胞 (helper/memory T lymphocytes) 的累積與增生為特徵，不過偶爾可見 CD8+ 甚至 CD4/CD8− 表型 (Figs 29.39 與 29.40)。後者對預後無影響。淋巴細胞通常也表現泛 T 細胞抗原 (pan-T-cell antigens) CD2、CD3、CD5 與 CD7，以及 TCRαβ 與皮膚淋巴細胞抗原 (cutaneous lymphocyte antigen, CLA)。CD7 常在極早期即局部喪失，且不具診斷價值，因為在反應性狀況中其表現也常喪失 (Fig. 29.41)，較不頻繁地，CD2、CD3 或 CD5 亦然。CD25（IL-2 受體）在高達 50% 的病例中呈陽性，而濾泡輔助 T 細胞標記 PD1 也經常表現。CD30 表現與轉化相關，但無預後意義。與其他某些皮膚 T 細胞淋巴瘤不同，以 MUM1p 抗體鑑定的 MUM1 極少表現。偶爾可見 CD20 的異常表現，且這不伴隨其他 B 細胞標記的表現。TCRγδ 的表現極少見，且在典型皮膚 T 細胞淋巴瘤（蕈樣肉芽腫）的脈絡中，這對行為或預後無影響。
clonal T-cell receptor 基因重排的證據在大多數病例中可藉由 Southern blot 或聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 鑑定。總體而言，TCR 基因重排在腫瘤期病例中可預期高達 100%、斑塊期 50–100%、斑點期 MF 為 50–78%。然而，結果應審慎解讀，因為 TCR 基因重排也曾在多種發炎性皮膚病中描述過，包括圓盤狀紅斑性狼瘡 (discoid lupus erythematosus)、lichen planus、lichen sclerosus，以及急性痘瘡樣苔癬樣糠疹 (pityriasis lichenoides et varioliformis acuta, PLEVA)。
皮膚病性淋巴結病變伴淋巴結侵犯 (Dermatopathic Lymphadenopathy with Lymph Node Involvement)
淋巴結病變 (lymphadenopathy) 在 MF 中經常出現，但不一定與淋巴瘤侵犯的組織學證據相關。皮膚病性淋巴結炎 (dermatopathic lymphadenitis) 的特徵為淋巴結副皮質區 (paracortical region) 被大量組織球（包括指狀交叉網狀細胞 (interdigitating reticulum cells) 與 Langerhans 細胞）顯著浸潤。偶爾可見漿細胞與嗜伊紅性白血球。組織球常含有黑色素。在此階段，淋巴結結構尚無扭曲。隨著進展，仔細研究副皮質區可能顯示蕈樣／Sézary 細胞的浸潤 (Fig. 29.42)。這些細胞最容易在毛細血管後微靜脈 (postcapillary venules) 周圍辨識 (Figs 29.43 與 29.44)。起初，它們可能單獨或
更新後的 ISCL/EORTC 分類 Dutch 系統 NCI-VA 分類
N1 第 1 級：皮膚病性淋巴結病變 (dermatopathic lymphadenopathy)
LN0：未見異型淋巴細胞 LN1：散在的異型淋巴細胞，未成簇 LN2：許多異型淋巴細胞排列成 3–6 個細胞的簇
N2 第 2 級：蕈樣肉芽腫早期侵犯
LN3：觀察到異型淋巴細胞聚集，但淋巴結結構保留
N3 第 3 級：淋巴結結構被淋巴瘤部分消蝕 第 4 級：淋巴結結構被淋巴瘤完全消蝕
LN4：淋巴結結構被淋巴瘤部分或完全消蝕
改編自 Olsen, E., et al. (2007) Blood, 110, 1713–1722。
- N1：臨床上異常的淋巴結；皮膚病性淋巴結病變；可能存在異型淋巴細胞，但僅單獨或以小簇（3–6 個細胞）存在，– N1a：以 PCR 無單株 T 細胞族群證據，– N1b：以 PCR 檢測到株系 T 細胞族群，
- N2：臨床上異常的淋巴結；存在異型細胞聚集，但淋巴結結構保留，– N2a：以 PCR 無單株 T 細胞族群證據，– N2b：以 PCR 檢測到株系 T 細胞族群，
- N3：臨床上異常的淋巴結；淋巴結結構部分或完全消蝕，
- Nx：臨床上異常的淋巴結；無組織學確認。
以小群存在，但在晚期疾病中可見成片的腫瘤細胞，且淋巴結結構消蝕。
歷史上曾使用兩種組織學分期系統來記錄淋巴結侵犯的程度。兩者皆記錄淋巴結實質內「異常」淋巴細胞的數目與分布，但對於何謂「異常」的定義有所不同。在 NCI/VA 系統中，腫瘤細胞被定義為具有腦回狀、不規則摺疊、高度迴旋核的淋巴細胞，不論其大小。Dutch 系統僅接受直徑 >7.5 微米的腦回狀細胞為腫瘤性。這兩種方法皆已被納入所提出之 ISCL/EORTC 分期系統的簡化版本中。在此版本中，輕度的淋巴結侵犯與皮膚病性淋巴結病變的變化歸為一組，因為前者的預後影響並不明確。淋巴結結構的部分與完全消蝕顯然影響存活，值得單獨考量。株系性研究 (clonality studies) 的結果也可納入顯示可能早期侵犯的淋巴結中。然而，並無明確證據顯示在未受侵犯或極輕度侵犯的淋巴結中以 PCR 檢測到株系對結局有任何額外影響。各分期的定義摘要如下，各系統的比較見 Table 29.4：
- N0：臨床上無異常淋巴結，因此不需切片（異常淋巴結 ≥1.5 cm），
圖 29-27：蕈樣肉芽腫（斑塊期）：有局部角化不全與顯著的乾癬樣增生 (psoriasiform hyperplasia)。
Fig. 29.27 Mycosis fungoides (plaque stage): there is focal parakeratosis and marked psoriasiform hyperplasia.
圖 29-28：蕈樣肉芽腫（斑塊期）：有一密集的上部真皮帶狀浸潤 (upper dermal bandlike infiltrate)。
Fig. 29.28 Mycosis fungoides (plaque stage): there is a dense upper dermal bandlike infiltrate.
圖 29-30：蕈樣肉芽腫（poikiloderma atrophicans vasculare）：有過度角化、表皮萎縮、顯著的基底細胞水樣變性與纖維化。
Fig. 29.30 Mycosis fungoides (poikiloderma atrophicans vasculare): there is hyperkeratosis, epidermal atrophy, marked basal cell hydropic degeneration, and fibrosis.
圖 29-31：蕈樣肉芽腫（poikiloderma atrophicans vasculare）：有基底層的液化變性 (liquefactive degeneration)，且可見類細胞體 (cytoid bodies)。注意散在的表皮內異型淋巴細胞。
Fig. 29.31 Mycosis fungoides (poikiloderma atrophicans vasculare): there is liquefactive degeneration of the basal layer, and cytoid bodies are present. Note the scattered intraepidermal atypical lymphocytes.
圖 29-32：蕈樣肉芽腫（斑塊期）：注意垂直走向的纖維組織。此乃慢性搔抓所致。
Fig. 29.32 Mycosis fungoides (plaque stage): note the vertically orientated fibrous tissue. This results from chronic scratching.
圖 29-34：蕈樣肉芽腫（腫瘤期）：真皮中存在一強烈的浸潤。
Fig. 29.34 Mycosis fungoides (tumor stage): an intense infiltrate is present in the dermis.
圖 29-39：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：表皮內淋巴細胞以 CD3 免疫組織化學標示。注意顯著的排列附著 (tagging)。
Fig. 29.39 Mycosis fungoides: intraepidermal lymphocytes are highlighted with CD3 immunohistochemistry. Note the conspicuous tagging.
圖 29-41：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：CD7 缺如。
Fig. 29.41 Mycosis fungoides: CD7 is absent.
圖 29-42：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：此淋巴結切片顯示被蕈樣細胞 (mycosis cells) 部分取代。注意溢入囊周脂肪 (pericapsular fat) 的情形。
Fig. 29.42 Mycosis fungoides: this lymph node biopsy shows partial replacement by mycosis cells. Note the spillover into the pericapsular fat.
圖 29-43：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：較高倍視野顯示 Sézary 細胞的單型性浸潤 (monomorphic infiltrate)。
Fig. 29.43 Mycosis fungoides: higher power view shows a monomorphic infiltrate of Sézary cells.
表 29-4：蕈樣肉芽腫淋巴結的病理分期系統 (pathological staging systems for lymph nodes in mycosis fungoides)。
Table 29.4 Pathological staging systems for lymph nodes in mycosis fungoides
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
MF 病人的皮膚切片常顯示也見於各種良性皮膚病的特徵。斑點期蕈樣肉芽腫尤其必須與慢性淺表性皮膚炎 (chronic superficial dermatitis) 區別，後者典型上是一種輕度海綿水腫性病程，淋巴細胞異型性與表皮向性不是其特徵。淋巴瘤樣藥物反應 (lymphomatoid drug reactions) 在組織學上可能與 MF 無法區分。鑑別診斷需要考量臨床、組織學、免疫組織化學與分子特徵的整體組合。這在 ISCL 近期所提出的診斷演算法中得到體現。此系統對多項標準賦予加權分數，最高為六分，診斷 MF 需要至少四分的總分。這是一種極為合理的方法，但迄今關於其實用性的報告仍有限。
顯示明顯表皮向性的 MF 應與 CD8+ 原發性皮膚表皮向性 T 細胞淋巴瘤 (CD8+ primary cutaneous epidermotropic T-cell lymphoma) 區別。ATLL 常以與蕈樣肉芽腫無法區分的組織學特徵表現。
腫瘤期 MF 可能與其他淋巴瘤性浸潤混淆，特別是當細胞極為多形性時，尤其是當表皮向性缺如時。通常唯有仔細審查臨床資訊，並結合先前切片（若有的話）的組織學特徵與免疫組織化學，才能做出正確診斷。
圖 29-15：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：蕈樣細胞 (mycosis cells) 的細胞核呈深染且高度不規則。
Fig. 29.15 Mycosis fungoides: the nuclei of the mycosis cells are hyperchromatic and highly irregular.
圖 29-16：蕈樣細胞 (mycosis cells)：注意高度捲曲的腦回狀核 (cerebriform nuclei)。
Fig. 29.16 Mycosis cells: note the highly convoluted (cerebriform nuclei).
圖 29-17：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：由深染非典型淋巴球組成的典型 Pautrier microabscess。
Fig. 29.17 Mycosis fungoides: a typical Pautrier microabscess composed of hyperchromatic atypical lymphocytes.
圖 29-18：蕈樣肉芽腫（斑點期）：此早期病灶切片顯示局灶性角化不全 (parakeratosis)、表皮增生 (acanthosis)、非典型淋巴球沿真皮–表皮交界「列隊 (tagging)」，以及淺層血管周圍淋巴組織細胞浸潤。
Fig. 29.18 Mycosis fungoides (patch stage): this biopsy of an early lesion shows focal parakeratosis, acanthosis, atypical lymphocytes ‘tagging’ the dermal–epidermal junction and a superficial perivascular lymphohistiocytic infiltrate.
圖 29-20：蕈樣肉芽腫（斑點期）：可見淺層血管周圍淋巴組織細胞浸潤，未見非典型細胞。
Fig. 29.20 Mycosis fungoides (patch stage): there is a superficial perivascular lymphohistiocytic infiltrate. Atypical cells are not seen.
圖 29-21：蕈樣肉芽腫（斑點期）：此較進展的例子中表皮呈乾癬樣增生 (psoriasiform hyperplasia)；即使在此放大倍率下，表皮趨向性 (epidermotropism) 仍相當明顯。
Fig. 29.21 Mycosis fungoides (patch stage): the epidermis shows psoriasiform hyperplasia in this more advanced example. Even at this magnification, epidermotropism is conspicuous.
圖 29-23：蕈樣肉芽腫 (mycosis fungoides)：此處及圖 29.24–29.26 所示病例展示切片前曾接受 PUVA 治療的影響；注意真皮血管周圍與間質性淋巴球浸潤。
Fig. 29.23 Mycosis fungoides: the case illustrated here and in Figs 29.24–29.26 demonstrates the effects of prior treatment with PUVA before biopsy. Note the dermal perivascular and interstitial lymphocytic infiltrate.