血管趨向性與血管瘤樣（假血管性）黑色素瘤 (Angiotropic and angiomatoid (pseudovascular) melanoma)
血管趨向性 (angiotropism) 僅在少數垂直生長期黑色素瘤 (vertical growth phase melanoma) 的病例中被描述。
組織學上，黑色素瘤這種罕見的表現形式，其特徵為黑色素瘤細胞生長於血管壁之內或沿著血管壁生長，主要為靜脈，但通常不顯示血管內侵犯 (intravascular invasion) 的證據。雖然這是相對罕見的現象，但當套用標準化的診斷準則時，觀察者間的一致性 (interobserver concordance) 很高。最近，此現象被認為是一種血管侵犯，並被證實與不良預後相關，在某些病例中甚至可能與腦轉移 (brain metastases) 有關。它也與原發性皮膚黑色素瘤 (primary cutaneous melanoma) 中微衛星灶 (microsatellites) 的存在獨立相關。有些人主張這種周細胞性 (pericytic) 的關聯可能代表局部或區域轉移的一種血管外 (extravascular) 機轉。血管趨向性也曾在表皮趨向性 (epidermotropic) 及其他轉移性黑色素瘤中被描述。最近一項小鼠模型研究指出，UV 暴露所誘發的發炎反應可促進血管趨向性，並提出此機轉作為轉移的一種途徑，在某些病例中對人類亦具相關性。血管趨向性也可見於痣 (nevi)，特別是先天性黑色素細胞痣 (congenital melanocytic nevi)。
例外地，黑色素瘤可能顯示充滿血液、襯以類內皮腫瘤細胞 (endothelium-like tumor cells) 的擴張腔隙，類似血管肉瘤 (angiosarcoma)（即血管瘤樣黑色素瘤，angiomatoid melanoma）。腔內簇狀增生 (intraluminal tufting) 可能形成假腎絲球樣結構 (pseudoglomeruloid structures)。
化生性黑色素瘤（具異源性分化的黑色素瘤）(Metaplastic melanoma (melanoma with heterologous differentiation))
例外地，黑色素瘤會伴隨異源性化生成分 (heterologous metaplastic elements)，包括骨與軟骨。多數情況下，這些會使肢端雀斑樣黑色素瘤 (acral lentiginous lesions) 複雜化（特別是發生於甲下 (subungual) 部位者），不過在原發性促結締組織增生性黑色素瘤 (primary desmoplastic melanoma)、黏膜黑色素瘤 (mucosal melanoma) 以及發生於先天性痣 (congenital nevus) 的黑色素瘤中也曾有描述。它也可見於轉移性黑色素瘤，無論其對應的原發病灶中是否存在此成分。從有限的現有文獻來看，這些腫瘤屬高惡性度（由於就診時的厚度），常發生轉移且死亡率相當高。組織學上，它們通常表現為肉瘤樣病灶 (sarcomatoid lesions)，伴有類骨質 (osteoid)，較少見的是軟骨母細胞性 (chondroblastic) 分化（圖 26.89 與 26.90）。其中若干病例代表骨肉瘤性分化 (osteosarcomatous differentiation)，即類骨質沉積伴隨惡性細胞，以及／或軟骨肉瘤性分化 (chondrosarcomatous differentiation)。已報告的病例太少，難以確定異源性分化是否影響預後。間質幹細胞或前驅細胞 (mesenchymal stem or precursor cells) 的某些特性提示一種多能性 (pluripotency)，包括神經嵴 (neural crest)、成骨 (osteogenic) 與軟骨生成 (chondrogenic) 潛能，這或許有助於解釋此種黑色素瘤變異型的存在。有些病例已被證實表現骨性與軟骨性分化主控調節基因 (master regulatory genes) 的免疫組化標記，例如 SATB2 與 SOX9。
不尋常地，黑色素瘤可能發生平滑肌 (smooth muscle) 與橫紋肌母細胞性 (rhabdomyoblastic) 分化。黑色素瘤顯示神經節 (ganglionic) 與神經節母細胞瘤性 (ganglioneuroblastic) 分化的病例報告亦曾被記載。
偶有報告指出傳統型與促結締組織增生性黑色素瘤含有破骨細胞樣巨細胞 (osteoclast-like giant cells)（圖 26.91）。
橫紋肌肉瘤 (Rhabdomyosarcoma) 曾在先天性痣中被記載，包括巨大型 (giant form)。
色素性上皮樣黑色素細胞瘤（色素合成性黑色素瘤；動物型黑色素瘤）(Pigmented epithelioid melanocytoma (pigment synthesizing melanoma; animal-type melanoma))
這是一種具有許多名稱的謎樣病灶，包括色素合成性黑色素瘤 (pigment synthesizing melanoma)、動物型黑色素瘤 (animal-type melanoma)、具顯著色素合成的黑色素瘤 (melanoma with prominent pigment synthesis)、馬型黑色素瘤 (equine type melanoma)，以及低惡性度高黑色素性真皮黑色素瘤 (low-grade hypermelanotic dermal melanoma)。此種極為罕見的黑色素瘤變異型現由 WHO 以色素性上皮樣黑色素細胞瘤 (pigmented epithelioid melanocytoma) 之名加以認定。它與惡性藍痣 (malignant blue nevus) 確實有形態學上的重疊，但在基因組層面上這兩個實體截然不同，基於此點及其自然病史的差異，我們認為它們代表各自獨立的組織學實體。最初使用「動物型黑色素瘤」一詞，是為了反映這些腫瘤與發生於馬及多種實驗動物模型中的黑色素細胞病灶之相似性——即所謂的馬黑色素病 (equine melanotic disease)。這是一種老化的灰色馬匹失去色素並發展出黑色素細胞腫瘤的狀況，特別好發於外生殖器周圍、尾部下表面、乳房及唇黏膜。這些動物後續發展出黑色素瘤是一項重要的併發症。
臨床特徵 (Clinical features) 這種看似罕見的腫瘤約有 200 例被記載，多數為單一病例報告。雖然年齡範圍相當廣，但大多數病灶發生於第二至第四個十年的患者。並無公認的性別或部位好發傾向。多數表現為直徑 1.0 cm 或以上、棕色、藍黑色或黑色的結節或斑塊，臨床上被認為代表黑色素瘤。這些腫瘤可散發發生，或作為體染色體顯性遺傳 (autosomal dominant) 的 Carney complex 的一部分，在此情況下這些腫瘤傳統上被稱為上皮樣藍痣 (epithelioid blue nevus)。Carney complex 包含斑點狀皮膚色素沉著，以及多種不尋常的內分泌與非內分泌腫瘤，例如黏液瘤 (myxomas)、色素性結節性腎上腺皮質病變 (pigmented nodular adrenocortical disease)、鈣化性 Sertoli 細胞瘤 (calcifying Sertoli cell tumor) 與砂粒體性黑色素性神經鞘瘤 (psammomatous melanotic schwannomas)。此症候群與蛋白激酶 A 調節亞單位 (protein kinase A regulatory subunit) PRKAR1A（位於第 17q 號染色體）的胚系去活化突變 (germline inactivating mutations) 有關。與其無關的 Carney triad 則是一種截然不同的狀況，由胃腸道間質瘤 (gastrointestinal stromal tumor)、肺軟骨瘤 (pulmonary chondroma) 與腎上腺外副神經節瘤 (extra-adrenal paraganglioma) 組成，由琥珀酸去氫酶 (succinate dehydrogenase, SDH) 缺乏所驅動。
預後 (Prognosis) 似乎優於相同厚度的一般黑色素瘤，並有人提出它可被視為黑色素瘤的低惡性度變異型。最近一項約 190 例的統合分析 (meta-analysis) 似乎證實了此觀點，但該研究受限於所報告病例的追蹤時間有限以及缺乏統一的診斷準則。儘管如此，該研究顯示，在中位數 Breslow 厚度為 3.8 mm、潰瘍率為 16% 的情況下，僅有六名患者發生遠處轉移、五名患者死亡。在接受前哨淋巴結 (sentinel lymph node) 手術的 78 名患者中，其陽性率高達 41%，值得注意，但後續進展並不常見。因此此腫瘤的預後明顯優於傳統型黑色素瘤。
組織學特徵 (Histologic features) 色素性上皮樣黑色素細胞瘤在組織學上的特徵為極度緻密的、含大量色素的黑色素細胞浸潤，典型者填滿乳頭層與網狀層真皮 (papillary and reticular dermis)，並常溢入皮下脂肪 (Fig. 26.92)。表皮可能呈萎縮或增生。少數病例並非純粹位於真皮內，而是顯示交界處成分 (junctional component)（Fig. 26.93）。在具交界處成分的病例中，腫瘤細胞飽滿且呈樹突狀 (dendritic)，且不傾向呈現佩吉特樣擴散 (pagetoid spread)。腫瘤細胞呈梭形、多角形或圓形，以束狀 (fascicular) 或結節狀 (nodular) 生長模式分布，有時呈現局灶性車輻狀 (storiform) 外觀。可辨識出樹突狀突起。腫瘤細胞的細胞質典型地含有豐富的細到粗的黑色素顆粒，這些顆粒常使核形態變得模糊不清。檢視漂白切片 (bleached sections) 可能有所幫助。腫瘤細胞的細胞質呈淺染，細胞核顯得增大且有時呈深染 (hyperchromatic)。常可見單一顯著的嗜鹼性核仁 (basophilic nucleolus)。雖然存在細胞學異型性 (cytological atypia)，但腫瘤細胞在整個腫瘤中變異甚少（Fig. 26.94）。有絲分裂 (mitoses) 通常稀少。後者以及腫瘤細胞的均一性，使其得以與惡性藍痣 (malignant blue nevus) 區別。可能存在神經周圍浸潤 (perineural infiltration)，但淋巴血管侵犯 (lymphovascular invasion) 尚未被描述。
PRKAR1A 的功能喪失型突變 (loss-of-function mutations) 很常見。在純粹的黑色素瘤中也可見到與 PRKCA（編碼蛋白激酶 Cα，protein kinase Cα）的基因融合 (gene fusions)。在兼具傳統特徵及一個類似色素性上皮樣黑色素瘤區域的混合痣 (combined nevi) 病例中，BRAF V600 突變可與 PRKAR1A 突變一同出現。具有特徵性活化型 GNAQ 或 GNA11 突變的病例，較適合視為藍痣 (blue nevus) 或藍痣樣黑色素瘤 (blue nevus-like melanoma)，而非色素性上皮樣黑色素細胞瘤。使用標準多色 FISH 檢測 (multi-color FISH assay) 來評估色素性上皮樣黑色素細胞瘤之惡性度，在少數病例中曾被報告有所助益，但鑑於此腫瘤具有不同的遺傳學特性，解讀時應審慎。
這些先前被稱為色素合成性黑色素瘤 (pigment synthesizing melanoma) 的腫瘤。雖然這些病灶似乎具有轉移至淋巴結的潛能，但與分期相符 (stage-matched) 的傳統黑色素瘤病例相比，其預後較佳。對此實體及上述譜系進行更多、更長期的研究將具啟發性。
圖 26-88：(A, B) 惡性藍痣 (Malignant blue nevus)：前哨淋巴結內含有轉移性黑色素瘤。可見少數樹突狀細胞 (dendritic cells)。此為與圖 26.81–26.84 所示相同的病例。
Fig. 26.88 (A, B) Malignant blue nevus: the sentinel node contained metastatic melanoma. A small number of dendritic cells are present. This is the same case as illustrated in Figures 26.81–26.84.
圖 26-89：化生性黑色素瘤 (Metaplastic melanoma)：在此無色素性黑色素瘤 (amelanotic melanoma) 中，可見多處類骨質 (osteoid) 沉積伴隨惡性細胞。
Fig. 26.89 Metaplastic melanoma: multiple deposits of osteoid are present in association with malignant cells in this amelanotic melanoma.
圖 26-90：化生性黑色素瘤 (Metaplastic melanoma)：高倍視野。
Fig. 26.90 Metaplastic melanoma: high-power view.
圖 26-91：化生性黑色素瘤 (Metaplastic melanoma)：此黑色素瘤伴隨強烈的破骨細胞樣巨細胞 (osteoclast-like giant cell) 浸潤。
Fig. 26.91 Metaplastic melanoma: this melanoma was associated with an intense osteoclastlike giant cell infiltrate.
圖 26-92：色素合成性黑色素瘤 (Pigment synthesizing melanoma)：此低倍視野顯示此變異型典型的強烈色素沉著。
Fig. 26.92 Pigment synthesizing melanoma: this low-power view shows the intense pigmentation typical of this variant.
圖 26-93：色素合成性黑色素瘤 (Pigment synthesizing melanoma)：散在的腫瘤細胞出現於表皮下部。
Fig. 26.93 Pigment synthesizing melanoma: scattered tumor cells are present in the lower epidermis.
圖 26-94：色素合成性黑色素瘤 (Pigment synthesizing melanoma)：腫瘤細胞均一，具有大型空泡狀核 (vesicular nuclei) 與顯著的嗜伊紅核仁 (eosinophilic nucleoli)。可見大量充滿色素的巨噬細胞 (pigment-laden macrophages)。
Fig. 26.94 Pigment synthesizing melanoma: the tumor cells are uniform with large vesicular nuclei and prominent eosinophilic nucleoli. Abundant pigment-laden macrophages are present.