臨床特徵 (Clinical Features)
白斑症 (vitiligo) 是一種常見的後天性、病因不明的疾病，其特徵為黑色素細胞 (melanocytes) 喪失，導致出現斑狀的白皮症 (leukoderma) 區域，這些區域會逐漸擴大且常融合成片。其發生率經估計約為人口的百分之一至百分之二之間。本病侵犯所有種族，但在深膚色者中似乎較為常見。然而後者可能是高估，因為本病在膚色較深的患者身上往往更為明顯。兩性發生率相等，發病高峰介於十至三十歲之間（占多達百分之五十的病例）。本病也見於非常年幼者與老年人。在兒童，平均發病年齡為六歲，且似乎略偏好女性。約百分之二十五至百分之四十的患者有本病的家族史；其遺傳為非孟德爾式 (non-mendelian)、多因子性 (multifactorial) 且多基因性 (polygenic)。在有陽性家族史的患者中，本病通常在生命較早期出現。患病者手足兄弟姊妹罹病的頻率約為一般人口的十八倍。白斑症在同卵雙胞胎 (monozygotic twins) 中約有百分之二十三的病例呈一致性 (concordant) 發生。
此型 vitiligo 的病灶分布提示嵌合現象 (mosaicism)，且發病出現於生命的最初數十年，偏好侵犯臉部、早發性白髮 (leukotrichia)，並呈快速進展後趨於穩定。泛發性疾病可能與節段性侵犯並存，此即所謂混合型白斑症 (mixed pattern vitiligo)，後者較常與暈痣 (halo nevi) 及白髮 (leukotrichia) 並存。局灶性白斑症 (focal vitiligo) 定義為非節段性的孤立病灶，通常直徑數公分。黏膜白斑症 (mucosal vitiligo) 局限於口腔黏膜與生殖器。在 vitiligo 中，骨突上方的皮膚常受侵犯，提示反覆創傷可能扮演某種角色。屈側部位、生殖器，以及眼部與口周皮膚的侵犯亦常見 (Fig. 20.3)。頭髮過早灰白是常見現象，甚至在兒童亦會發生。受侵犯區域易於曬傷，並可見到柯布納現象 (Koebner phenomenon) (Fig. 20.4)。早期病灶可有紅斑性「發炎」邊緣，在少數病例中局灶性周邊色素增加 (focal peripheral hyperpigmentation) 為一項特徵。部分患者描述在本病早期階段有輕度搔癢。受侵犯區域內的毛髮往往維持色素，但在晚期階段可能喪失色素 (Fig. 20.5)。在某些深膚色患者中，可偵測到位於色素正常皮膚與完全無色素皮膚之間的曬黑帶 (tanned zone)。此即所謂三色白斑症 (trichrome vitiligo)，其往往指示疾病處於活動期。活動性亦可由發炎性與碎紙屑樣 (confetti-like) 病灶指示。一種不尋常的變異型，即發炎性、迴紋狀丘疹鱗屑性白斑症 (inflammatory, figurate papulosquamous vitiligo) 已有文獻記載。白斑症亦可發生於暴露於酚類化合物 (phenolic compounds) 的個體，特別是在清潔溶液中。患者可能發展出暈痣 (halo nevi)（見 Fig. 20.4），或 vitiligo 可能在暈痣發展之後出現。泛發性完全去色素 (generalized complete depigmentation) 極為罕見。可見到自發性再色素化 (spontaneous repigmentation)，但呈斑片狀，且往往集中於毛囊周圍皮膚 (Fig. 20.6)。已有一例
vitiligo 的進展緩慢，病灶常始於日曬皮膚，且通常呈對稱性分布 (Figs 20.1 and 20.2)。壓力 (stress) 已在若干患者中被提出為 vitiligo 的誘發事件。在少數病例中侵犯為單側性。節段性白斑症 (segmental vitiligo) 指本病的一種變異型，呈線狀或塊狀分布，過去曾被錯誤地描述為皮節性 (dermatomal)。此型 vitiligo 的病灶分布較
991 Vitiligo
於甲蟲皮膚炎 (beetle dermatitis) 之後發生再色素化的病例已有文獻記載。本病患者偶爾合併葡萄膜炎 (uveitis)，且亦曾報告與耳聾 (deafness) 的關聯。
部分 vitiligo 患者在受本病侵犯的日曬區域發展出光化性角化症 (actinic keratoses) 與鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinomas)。然而此種發生率並不如預期般高，可能是由於
防曬不足所致。以補骨脂素加上長波紫外線 A (psoralen plus ultraviolet light of A [long] wavelength, PUVA) 治療的患者，在受侵犯皮膚發展出皮膚癌的傾向可能較高。
侷限於 vitiligo 所侵犯之皮膚區域的多形性日光疹 (polymorphic light eruption) 病灶已有描述。過敏性接觸性皮膚炎 (allergic contact dermatitis) 極罕見地可表現為 vitiligo。
白斑症可與眾多疾病並存，尤其（但不限於）那些具有明確或疑似自體免疫 (autoimmune) 基礎的疾病。自體免疫疾病可見於多達三分之一的 vitiligo 患者。泛發性 vitiligo 患者較可能罹患自體免疫疾病。後者的關聯包括甲狀腺疾病（甲狀腺功能低下與亢進及 Hashimoto disease）、糖尿病 (diabetes mellitus)、Addison disease，以及（少見許多的）圓禿 (alopecia areata)、黑色棘皮症 (acanthosis nigricans)、皮膚炎
992 Disorders of pigmentation
於一名北歐血統患者。Vitiligo 罕見地可發生於放射治療 (radiotherapy) 的部位。已報告一例狒狒症候群 (Baboon syndrome)（因吸入汞蒸氣所致的全身性接觸性皮膚炎）合併節段性 vitiligo。黑色素瘤 (melanoma) 患者罕見地發展出白皮症 (leukoderma) 區域，不僅見於腫瘤周圍，亦見於遠離腫瘤之處，並與轉移 (metastasis) 並存。亦可發生白髮症 (poliosis)。值得注意的是，已有人提出在合併白皮症的黑色素瘤患者中，預後較佳。黑色素瘤患者所見的去色素是否代表 vitiligo 仍有爭議。
罕見地，若干藥物已與 vitiligo 有所關聯。這些藥物包括 chloroquine、ganciclovir、interferon-alpha (IFN-α)、tolcapone、levodopa、PUVA 及 imiquimod。Vitiligo 亦曾發生於針對乾癬 (psoriasis) 進行窄波 TL-01 光療之後、於對鎳 (nickel) 過敏性接觸性皮膚炎的部位，以及在脈衝光 (intense pulsed light) 治療之後。本病亦曾於一名復發性白血病 (leukemia) 患者因淋巴球輸注 (lymphocyte infusion) 而誘發，並有一例於異體骨髓移植 (allogeneic bone marrow transplantation) 後發生 vitiligo 轉移的特殊病例報告。
致病機轉 (Pathogenesis)
白斑症的致病機轉仍不明朗，關於表皮黑色素細胞為何遭破壞有若干理論。本病很可能是多因子性的，具有自體免疫基礎，且在若干病例中涉及遺傳易感性 (genetic predisposition)。環境因子也可能與本病的成因有關。所提出的數種機轉可能同時涉入。它們很可能彼此相關，且遺傳易感性往往扮演某種角色。其遺傳為多基因性。在全基因組關聯 (genome-wide association) 與基因連鎖 (genetic linkage) 研究中，已辨識出約五十個與 vitiligo 風險相關的基因位點。這些基因與先天性免疫 (innate immunity) 或適應性免疫 (adaptive immunity) 相關，或僅與黑色素細胞相關。
疱疹樣皮膚炎 (dermatitis herpetiformis)、惡性貧血 (pernicious anemia)、脊椎關節炎 (spondyloarthritis) 與尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris) (Fig. 20.7)。最常見的關聯為甲狀腺自體免疫疾病、自體免疫性胃炎 (autoimmune gastritis) 與圓禿 (alopecia areata)。罹患 Grave disease 或 Hashimoto thyroiditis 的患者發展出 vitiligo 的風險高出十倍以上。其他已報告的 vitiligo 關聯包括類肉瘤病 (sarcoidosis)、Crohn disease、硬皮病 (morphea)、硬化性苔癬 (lichen sclerosus)、光化性肉芽腫 (actinic granuloma)、慢性皮膚黏膜念珠菌病 (chronic mucocutaneous candidiasis)、二十甲營養不良 (20-nail dystrophy)、慢性光化性皮膚炎 (chronic actinic dermatitis)、乾癬 (psoriasis)、瘤型痲瘋 (lepromatous leprosy)、AIDS、MELAS（粒線體腦肌病、乳酸中毒及中風樣發作症候群，mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes syndrome）、額篩腦膜腦膨出 (frontoethmoidal meningoencephalocele)、異常球蛋白血症 (dysgammaglobulinemia)、phakomatosis pigmentovascularis type IIa，以及特發性 CD4+ T 細胞淋巴球減少症 (idiopathic CD4+ T-cell lymphocytopenia)。亦曾描述合併三叉神經自主性頭痛 (trigeminal autonomic cephalalgia) 的單側侵犯。白斑症-痙攣症候群 (vitiligo-spasticity syndrome) 似乎是一種獨特的症候群，主要描述於阿拉伯患者，但亦曾記載
自體免疫假說 (autoimmune hypothesis) 係基於以下觀察：vitiligo 患者在百分之十五至百分之三十的病例中合併有自體免疫疾病。受侵犯的患者也常被發現帶有針對胃壁細胞 (gastric parietal)、甲狀腺與腎上腺細胞的自體抗體。在 vitiligo 患者中已報告有針對正常黑色素細胞的抗體。血清中這些抗體的濃度似乎與疾病活動性相關。已顯示泛發性 vitiligo 與數個與自體免疫疾病相關之位點上的單核苷酸多態性 (single-nucleotide polymorphisms) 之間有重要連結。有趣的是，其中一項關聯是與一個含 TYR（編碼 tyrosinase 的基因）的位點。已有人提出發展 vitiligo 的傾向與對黑色素瘤的易感性之間存在互斥 (mutually exclusive) 關係。抗體依賴性、細胞媒介性細胞毒性 (antibody-dependent, cell-mediated cytotoxicity) 與抗體直接破壞黑色素細胞兩者，皆已被提出為機轉。雖然最初提出患者血清中的抗體
993 Vogt-Koyanagi-Harada disease
是針對 tyrosinase，但此一觀點已受到挑戰。在某些研究中，抗體對自然殺手 (natural killer, NK) 細胞的活化似乎並未扮演重要角色。
vitiligo 致病機轉中的一項重要理論被稱為自我破壞理論 (self-destruction theory)。此理論主張，在易感個體中，黑色素細胞不僅被有毒的黑色素前驅物 (toxic melanin precursors)（例如自由基）所破壞，也被黑色素本身所破壞。然而，目前尚不清楚為何這些有毒的黑色素前驅物與黑色素在某些個體中會影響黑色素細胞而在其他個體中則否，但這可能是由於在發展出 vitiligo 的患者中，其處置這些物質的機制有缺陷。實驗證據係基於以下事實：若干化學物質，包括如氫醌單苯醚 (monobenzyl ether of hydroquinone) 等酚類，可誘發與 vitiligo 無法區分的色素變化。亦已證明 vitiligo 中黑色素細胞的死亡乃源自對氧化壓力 (oxidative stress) 的敏感性增加。一群被稱為麩胱甘肽轉移酶 (glutathione transferases) 的酵素涉入保護細胞免於有毒化學物質的傷害。有趣的是，在一個中國人群中已顯示，帶有 GSTT1 與 GSTM1-null 基因型的患者相較於表現 GSTP1 多態性者，發展出 vitiligo 的風險增加。已有人提出，vitiligo 細胞在壓力後其膜脂質 (membrane lipids) 的改變會導致粒線體損傷與活性氧物種 (reactive oxygen species) 的產生。含硫氧還蛋白域 5 (Thioredoxin domain containing 5, TXNDC5) 多態性已與韓國患者非節段性 vitiligo 的發展有所關聯。TXNDC5 是硫氧還蛋白家族 (thioredoxin family) 的成員，其功能在於蛋白質摺疊與對抗氧化壓力所誘發之內質網壓力 (endoplasmic reticulum stress) 的伴護蛋白 (chaperone) 活性。受侵犯的細胞很可能活化發炎訊號，導致樹突細胞 (dendritic cells) 與 NK 細胞觸發先天性免疫，其中樹突細胞向 T 細胞呈現黑色素細胞抗原。黑色素細胞特異性的 CD8 陽性 T 細胞在黑色素細胞的破壞中扮演非常活躍的角色。IFN-gamma 似乎透過誘導 CXCL10 及其受體 CXCR3，在 CD8 陽性 T 細胞的招募中扮演關鍵角色。
組織病理特徵 (Histopathology)
在一項研究中發現皮膚〔此處原文承接前段〕。其他已報告的變化包括 Langerhans 細胞數目增加、表皮空泡化 (epidermal vacuolization) 與基底膜增厚 (thickening of the basal membrane)。表皮中色素與黑色素細胞的喪失可由 Masson-Fontana 染色及免疫組織化學突顯出來 (Fig. 20.9)。為避免與 Langerhans 細胞（其亦為 S-100 陽性）混淆，可使用其他黑色素細胞標記，例如 Melan-A，尤其是 microphthalmia transcription factor 1 (MITF1) 或 SOX10（兩者皆表現於黑色素細胞的細胞核中）。雖然在活動性病灶的浸潤中可同時發現 CD4 陽性與 CD8 陽性細胞，但 CD8 陽性細胞似乎占優勢，似乎與真皮-表皮交界處 (dermal–epidermal junction) 的損傷相關聯，並與疾病的嚴重度相關。此點在泛發性與節段性 vitiligo 中皆已獲得證實。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
與滴狀色素減少症 (guttate hypomelanosis) 的區分係基於臨床表現，以及 vitiligo 中黑色素細胞的完全缺失，而前者則至少有部分黑色素細胞持續存在。與發炎後色素減少 (postinflammatory hypopigmentation) 的區分係基於後者黑色素細胞獲得保留而僅有色素喪失。在 vitiligo 的發炎階段，其變化可能類似皮膚 T 細胞淋巴瘤 (cutaneous T-cell lymphoma)，若無密切的臨床病理對照，區分可能非常困難。
圖 20-1：白斑症 (vitiligo)：上肢的對稱性侵犯。圖片由 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 20.1 Vitiligo: symmetrical involvement of the upper limbs. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 20-2：白斑症 (vitiligo)：身體的對稱性侵犯。注意因 PUVA 治療所致的斑片狀再色素化 (patchy repigmentation)。圖片由 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 20.2 Vitiligo: symmetrical involvement of the body. Note patchy repigmentation secondary to PUVA treatment. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 20-3：白斑症 (vitiligo)：生殖器侵犯在 vitiligo 中常見。圖片由 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 20.3 Vitiligo: genital involvement is often seen in vitiligo. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 20-4：白斑症 (vitiligo)：因柯布納現象 (Koebner phenomenon) 所致的色素減少區域，以及暈痣 (halo nevus) 的存在。這些在 vitiligo 中是常見的發現。圖片由 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 20.4 Vitiligo: area of hypopigmentation due to the Koebner phenomenon and the presence of a halo nevus. These are frequent findings in vitiligo. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 20-5：白斑症 (vitiligo)：在長期存在的 vitiligo 斑塊中出現灰髮。圖片由 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 20.5 Vitiligo: development of gray hair in a longstanding patch of vitiligo. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 20-6：白斑症 (vitiligo)：vitiligo 的再色素化常呈毛囊周圍 (perifollicular) 分布。圖片由 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 20.6 Vitiligo: repigmentation in vitiligo frequently has a perifollicular distribution. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 20-7：白斑症 (vitiligo)：vitiligo 與圓禿 (alopecia areata) 並存。圖片由 Institute of Dermatology, London, UK 提供。
Fig. 20.7 Vitiligo: coexistence of vitiligo and alopecia areata. By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.
圖 20-8：白斑症 (vitiligo)：取自病灶皮膚的皮膚切片，以蘇木精與伊紅 (hematoxylin and eosin) 染色。黑色素細胞與黑色素 (melanin pigment) 完全缺失。可見輕微的血管周圍慢性發炎細胞浸潤。
Fig. 20.8 Vitiligo: skin biopsy from lesional skin stained with hematoxylin and eosin. There is complete absence of melanocytes and melanin pigment. There is a light perivascular chronic inflammatory cell infiltrate.
圖 20-9：白斑症 (vitiligo)：取自病灶皮膚的皮膚切片，以 S-100 protein 染色。可見單一殘留的陽性細胞。
Fig. 20.9 Vitiligo: skin biopsy from lesional skin stained with S-100 protein. A single residual positive cell is present.