臨床特徵 (Clinical Features)
- 組織漿菌病 (histoplasmosis) 由兩種非常相似的真菌引起：Histoplasma capsulatum var. capsulatum（H. capsulatum）以及 H. capsulatum 的非洲分支（African clade，過去稱為 H. capsulatum var. duboisii）。儘管型態上相似，這兩個物種具有不同的地理分布與臨床表現 (Fig. 18.359)。
Histoplasma capsulatum
- H. capsulatum 在北美（Ohio 與 Mississippi 河谷）非常常見，但全球各地皆可見。
- 在 1938 年至 2013 年間，美國與 Puerto Rico 約發生 105 次組織漿菌病的爆發，累計約 2850 例。
- 在歐洲少見，不過自 HIV/AIDS 大流行出現後當地也有案例發生。
- 此菌存在於土壤以及家禽與蝙蝠的排泄物中；於砍劈腐爛木材，以及整修或拆除老舊建築之後也曾有感染的報告。
- 孢子吸入若接種量非常大，可造成急性肺部感染；但更常見的情況可能是亞臨床感染引發組織漿菌病皮膚試驗 (histoplasmosis skin test) 陽性。
- 慢性肺部（空洞型）組織漿菌病（buckshot calcification，散彈狀鈣化）與播散性疾病也是公認的變異型。慢性肺部組織漿菌病有時可能類似續發性結核 (secondary tuberculosis)。
- 播散性組織漿菌病不常見，但偶可發生於免疫功能正常的宿主。然而它是免疫抑制（包括 HIV/AIDS 所見者）的重要併發症。病灶尤其見於肝、脾、淋巴結與骨髓。但多種系統皆可受侵犯，因此症狀與徵象變化甚大。發燒與體重減輕雖屬非特異性，但很常見。
播散性疾病的分型
- 播散性組織漿菌病可依嚴重度遞減分為急性、亞急性與慢性三型。急性型通常侵犯嬰兒，而慢性播散性組織漿菌病則具有發生於成人的特徵。
- HIV/AIDS 病人特別有發生致命進行性播散性組織漿菌病的風險。在此情況下，有人提出此病有時可能代表靜止病灶的再活化 (reactivation)。亦曾有病人對病人傳播 (patient-to-patient transmission) 的可能性報告。
- 在 HIV/AIDS 相關的播散性組織漿菌病病人中，抗真菌治療合併 ART 可使臨床結果戲劇性改善。組織漿菌病亦是接受 ART 的 HIV 感染者中 IRIS 的潛在表現之一。播散性組織漿菌病偶爾可作為 HIV 感染的初始表現方式。
皮膚侵犯
- 皮膚侵犯並不常見，幾乎都是播散性（真菌血症，fungemic）疾病的特徵。
- 一般而言據稱發生於 4% 至 11% 的病例，但在 AIDS 相關病例中可達 10% 至 25%。一項針對 37 例播散性組織漿菌病的印度研究顯示，免疫功能低下病人的皮膚侵犯頻率遠高於免疫功能正常者（分別為 54.5% 與 11.5%）。
- 病灶最常見於手臂、臉部與軀幹，但顯然也可見於其他部位。
- 皮膚病灶可表現為斑疹 (macules)、丘疹 (papules)、結節 (nodules)、膿疱 (pustules)、硬化性（有時潰瘍或疣狀）斑塊、紫斑 (purpura)、類似 pyoderma gangrenosum 的病灶、膿瘍 (abscesses)、癤 (furuncles)、蜂窩組織炎 (cellulitis)、濕疹樣疹 (eczematous eruptions)、痤瘡樣疹 (acneiform eruptions)、類 MC 病灶 (MC-like lesions)、穿鑿狀潰瘍 (punched-out ulcers)、脂膜炎 (panniculitis) 與皮下結節 (subcutaneous nodules)。
- 亦可出現口腔潰瘍。曾有一例不尋常的病例以陰道潰瘍作為播散性感染的表現徵象。在此臨床情境下亦有罕見的陰莖潰瘍報告。
- 瀰漫性皮膚色素沉著 (diffuse cutaneous hyperpigmentation) 有時反映出潛在的組織漿菌病相關 Addison disease。
- Erythema nodosum 與 erythema multiforme 是並不罕見的過敏性表現。
原發性皮膚病灶
- 極為罕見的原發性皮膚病灶（代表局部接種，local inoculation）表現為結節、潰瘍、蜂窩組織炎或淋巴管炎 (lymphangitis)。
Histoplasma capsulatum 的非洲分支（H. capsulatum var. duboisii）
- 為方便起見，本節將沿用歷史性名稱 H. capsulatum var. duboisii。
- 此菌通常發生於赤道非洲 (equatorial Africa)，雖然偶有他處的紀錄。歐洲偶有病例，反映出旅行與移民型態的影響。其表現有兩種主要形式：
- 病人可能發展出局限性慢性型，在皮膚、皮下脂肪或骨骼出現單一病灶。
- 病人可能表現播散性疾病，此外還侵犯淋巴結與腹腔內臟。
- 皮膚病灶包括淺層皮膚與皮下肉芽腫 (granulomata) 及膿瘍，以及伴隨上覆皮膚蔓延的骨髓炎 (osteomyelitis)。主要侵犯顱蓋骨 (calvarium) 與長骨 (long bones)。
- 與 H. capsulatum 不同的是，肺部疾病很少見。此外，病人通常並非免疫功能低下者。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
- H. capsulatum 是一種雙形性真菌 (dimorphic fungus)，在室溫下呈現為菌絲體 (mycelium)，但在體溫下則以酵母 (yeast) 型態生長。儘管其名為 capsulatum，它並無莢膜 (not encapsulated)。
- 感染最常經由吸入 H. capsulatum 的孢子或菌絲 (hyphae) 而傳播。菌絲型 (hyphal form) 在土壤中生長；酵母型 (yeast form)（直徑 2–4 µm）則存在於組織中，於孢子吸入後完全位於細胞內。
- 對 H. capsulatum 感染的組織反應與 Mycobacterium tuberculosis 所見者類似，包括原發性病灶、再感染 (reinfection) 與乾酪樣壞死 (caseation) 的形成。在肺部與淋巴結受侵犯後，易感者會發展出真菌血症 (fungemia)，使病原體廣泛散布全身。隨後發展出慢性類結核性肉芽腫性發炎反應 (chronic tuberculoid granulomatous inflammatory response)。
- 酵母存在於擴張的巨噬細胞 (distended macrophages) 內，呈現為一個嗜鹼性點 (basophilic dot)，周圍環繞一個人工假象的暈環（pseudocapsule，假莢膜）(Fig. 18.360)。其特徵與 Leishmania 相似，但缺乏動基體 (kinetoplast)。可進一步藉由特殊染色加以區別，包括 PAS reaction 與 methenamine silver (Fig. 18.361)。
- 曾有報告在 HIV/AIDS 相關情況下出現 Histoplasma 的經表皮排除 (transepidermal elimination)。
- 須注意某些 HIV/AIDS 相關病例缺乏肉芽腫性組織反應，反而可能呈現局部壞死，以及以多形核白血球 (polymorphonuclear leukocytes)、淋巴球與部分組織球 (histiocytes) 為主的輕度血管周圍與間質性浸潤。核破裂 (karyorrhexis) 可能是突出特徵，導致可能與非典型 leukocytoclastic vasculitis 混淆。
- 亦曾在 HIV/AIDS 相關情況下描述病原體對皮膚神經 (cutaneous nerves) 的侵犯。
- 來自嚴重免疫抑制個體的切片可能顯示對這些病原體的宿主反應微乎其微或完全缺如。
- H. capsulatum var. duboisii 也位於細胞內，但通常在多核巨細胞 (multinucleate giant cells) 之內 (Figs 18.362–18.364)。它是一種大型酵母，直徑 7–15 µm，具有特徵性的厚細胞壁。可見窄基出芽 (narrow-based budding)，偶爾形成短鏈。早期階段之後接著為壞死，然後是肉芽腫性與纖維性反應。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- Emmonsiosis 是一種由 Emergomyces africanus 所引起的播散性 HIV/AIDS 相關真菌感染，幾乎無法與組織漿菌病區分。與其說它是南非（該菌近期才在當地被鑑定出）真正新興的病原體，更可能的情況是：過去許多僅憑型態學被診斷為 H. capsulatum 感染的病例，事實上是 Emergomyces 感染的例子。其酵母直徑 2–7 µm，可能位於細胞內及／或細胞外。此疾病在本章他處討論。
- H. capsulatum var. capsulatum 亦須與 Penicillium species 區別，尤其因為兩種感染共有臨床與放射學特徵。巨噬細胞會寄生 (parasitize) 兩種病原體。H. capsulatum 以窄頸出芽 (narrow-necked budding) 為特徵，而 Penicillium 則藉由分隔 (septation) 進行分裂。
- Blastomyces dermatitidis 的微小型 (microforms)、Cryptococcus neoformans 的缺莢膜型 (capsule-deficient forms)，以及 Coccidioides spp. 的內孢子 (endospores) 是診斷上可能混淆的其他來源。
- 雖然真菌培養 (fungal culture) 仍是診斷確認的黃金標準，且已有一種用於石蠟包埋材料、能與其他侵襲性真菌病原體區分的原位雜交 (in situ hybridization) 技術被描述，但較新的、針對核糖體核內轉錄間隔區 (nuclear ribosomal internal transcribed spacer region) 的泛真菌 PCR (pan-fungal PCR) 技術有望促成在福馬林固定切片材料上更快速且精確的菌種鑑定。
- 組織漿菌病的皮膚侵犯亦不應與 CL（見前述）混淆。雖然巨噬細胞內所含的細胞內 Leishmania 病原體與 H. capsulatum 的酵母相似，但前者具有動基體 (kinetoplast) 且以 Giemsa 法染色。
- H. capsulatum var. duboisii 可藉由具有單核而非多核與 B. dermatitidis 區別。
（以下段落於原文中接續出現，涉及 Emmonsiosis；依鐵則忠實保留。）
- AIDS。兩種 Emergomyces spp. 吸入的分生孢子 (conidia) 皆具有在哺乳動物組織中轉變為酵母期 (yeast phase) 的能力，隨後發生肺外播散 (extrapulmonary dissemination)。這與 Emmonsia parva 及 Emmonsia crescens（adiaspiromycosis 的致病原）形成對比。後者是齧齒類、偶爾為人類的一種慢性肉芽腫性肺病，其特徵為吸入的分生孢子轉變為直徑 50–500 µm 的大型 adiaspores。
- 在因 Emergomyces africanus 所致播散性 emmonsiosis 的 HIV/AIDS 病人中，皮膚病灶幾乎是普遍存在的發現。皮膚侵犯的譜系變化多端 (protean)，皮膚病灶在臨床上可能被誤診為 varicella、續發性梅毒 (secondary syphilis)、脂漏性皮膚炎 (seborrheic dermatitis)、滴狀乾癬 (guttate psoriasis)、播散性皮膚結核 (disseminated cutaneous tuberculosis)、Kaposi sarcoma、pyoderma gangrenosum，甚至藥物不良反應。
- 病人可能表現為紅斑性、有時帶鱗屑、色素沉著或疣狀的丘疹與斑塊，潰瘍，或結痂、沼澤狀 (boggy) 斑塊 (Fig. 18.365)。亦曾描述陰莖、唇部或顎部黏膜病灶。罕見的皮膚病灶可能呈現中央臍凹 (central umbilication)。
- 幾乎所有病例皆可見下呼吸道侵犯，胸部 X 光顯示瀰漫性或局部浸潤、小葉性肺塌陷 (lobular atelectasis) 及／或肺門淋巴結腫大 (hilar lymphadenopathy)。亦可發生上呼吸道侵犯，表現為鼻出血 (epistaxis)、鼻塞、非特異性症狀，甚至口腔上頜竇瘻管 (oroantral fistula) 形成。雖然神經學症狀常見，但在迄今報告最大宗的系列中，無法從受侵犯個體的腦脊髓液 (cerebrospinal fluid) 分離出病原體。血液與骨髓侵犯常見。
- 播散性 emmonsiosis 的死亡率高達 48%，若不治療則一致為致命。並存的伺機性共同感染 (opportunistic co-infections) 並不罕見。鑒於與 Emergomyces (Emmonsia) spp. 明顯的交叉反應性，於尿液中偵測 Histoplasma 抗原 (Histoplasma antigen) 是潛在有用的診斷輔助。
圖 18-359：Histoplasma capsulatum：(A) 注意陰囊與大腿上的潰瘍性病灶，此病人為 HIV 陽性；(B) duboisii 變異型，顯示數不清且毀容的丘疹、結節與斑塊。(A) 由 C. Furlonge, MD, Port of Spain, Trinidad 提供；(B) 由 N.C. Dlova, MD, Nelson R. Mandela School of Medicine, University of KwaZulu-Natal, South Africa 提供。
Fig. 18.359 Histoplasma capsulatum: (A) note the ulcerated lesions on the scrotum and thigh. This patient was HIV positive; (B) duboisii variant showing innumerable disfiguring papules, nodules, and plaques. (A) By courtesy of C. Furlonge, MD, Port of Spain, Trinidad; (B) by courtesy of N.C. Dlova, MD, Nelson R. Mandela School of Medicine, University of KwaZulu-Natal, South Africa.
圖 18-360：Histoplasma capsulatum：小型酵母型位於細胞內，由一個小的嗜鹼性顆粒 (basophilic particle) 周圍環繞一個透明暈環（細胞質回縮人工假象，cytoplasmic retraction artifact）組成。由 R. Carr, MD, Warwick Hospital, Warwick, UK 提供。
Fig. 18.360 Histoplasma capsulatum: the small yeast forms are intracellular and consist of a small basophilic particle surrounded by a clear halo (a cytoplasmic retraction artifact). By courtesy of R. Carr, MD, Warwick Hospital, Warwick, UK.
圖 18-361：Histoplasma capsulatum：使用 methenamine silver 可輕易達成與 leishmaniasis 的區別。由 R. Carr, MD, Warwick Hospital, Warwick, UK 提供。
Fig. 18.361 Histoplasma capsulatum: differentiation from leishmaniasis is readily effected by the use of methenamine silver. By courtesy of R. Carr, MD, Warwick Hospital, Warwick, UK.
圖 18-362：Histoplasma duboisii：網狀真皮 (reticular dermis) 內可見緻密的肉芽腫性浸潤。其病原體較 Histoplasma capsulatum 為大，且位於巨細胞 (giant cells) 之內。由 S. Lucas, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK 提供。
Fig. 18.362 Histoplasma duboisii: a dense granulomatous infiltrate is present in the reticular dermis. The organisms are larger than Histoplasma capsulatum and are located within giant cells. By courtesy of S. Lucas, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
圖 18-363：Histoplasma duboisii：酵母細胞具有非常厚的細胞壁，且核為單一。這使 Histoplasma duboisii 得以與 Blastomyces dermatitidis 區別，後者的核為多個。由 S. Lucas, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK 提供。
Fig. 18.363 Histoplasma duboisii: the yeast cells have very thick walls and the nuclei are single. This distinguishes Histoplasma duboisii from Blastomyces dermatitidis, in which nuclei are multiple. By courtesy of S. Lucas, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
圖 18-364：Histoplasma duboisii：以 methenamine silver 染色凸顯出真菌。由 S. Lucas, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK 提供。
Fig. 18.364 Histoplasma duboisii: the fungi are highlighted with the methenamine silver stain. By courtesy of S. Lucas, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.
圖 18-365：Emmonsiosis：一位潛在 AIDS 病人身上廣泛分布的結痂丘疹與斑塊。由 M. Ruhani, MD, Division of Dermatology, University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa 提供。
Fig. 18.365 Emmonsiosis: widespread crusted papules and plaques in a patient with underlying AIDS. By courtesy of M. Ruhani, MD, Division of Dermatology, University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa.