臨床特徵 (Clinical Features)
- 新型隱球菌新型變種 (Cryptococcus neoformans var. neoformans) 在全世界散發性地引起全身性感染，因為它大量存在於土壤、水果與鴿糞中。它在成人引起疾病，罕見於兒童。此感染常使免疫抑制狀態更加複雜化，包括因 corticosteroid 治療、腫瘤疾病（特別是 Hodgkin lymphoma 的末期階段）、實體器官移植受贈者，以及 HIV/AIDS 所致的免疫抑制。隱球菌病 (cryptococcosis, torulosis) 是 HIV/AIDS 患者中最常見且具潛在致死性的黴菌病 (mycosis)。
- 已有在免疫健全宿主中發生原發性隱球菌蜂窩組織炎 (primary cryptococcal cellulitis) 的報告。另有一例報告的免疫健全患者，在處理帶刺鐵絲網 (barbed wire) 與 eucalyptus 木材時受傷後，於前臂發生結節與潰瘍。有一例 C. gattii 相關的壞死性筋膜炎 (NF) 發生於一名糖尿病 (diabetes mellitus) 患者的報告。播散性疾病 (disseminated disease) 也曾在免疫健全個體中被報導，這些患者可能以丘疹、膿疱、斑塊、潰瘍、皮下侵犯、蜂窩組織炎或痤瘡樣 (acneiform) 病灶表現。C. laurentii 感染罕見，且通常為院內感染 (nosocomially) 取得。患者常為嗜中性白血球減少 (neutropenic)，並在留置靜脈導管 (indwelling intravenous catheter) 存在的情況下發生黴菌血症 (fungemia)。然而，已有在一名腎臟移植受贈者中、偶爾在免疫健全宿主中發生原發性感染的記載。已報導的全身性 C. albidus 感染少於 20 例，包括一名腎臟移植受贈者；由此微生物所致的原發性皮膚感染極為罕見。曾有一例免疫健全患者發生 C. diffluens 感染的報告，該患者發生孢子絲菌病樣 (sporotrichoid) 病灶。
- 入侵門戶 (portal of entry) 通常為肺部，全身性散播至腦部很常見。事實上，中樞神經系統侵犯（腦膜炎與腦膜腦炎，meningitis and meningoencephalitis）是罹病率與死亡率的主要來源。播散性疾病中其他常受侵犯的部位包括皮膚、骨骼與前列腺 (prostate)。未經治療的隱球菌病，特別是若與 HIV/AIDS 相關者，死亡率非常高。
- 續發性皮膚病灶 (secondary cutaneous lesions) 約發生於 10%（6–15%）的病例。皮膚病灶也可能先於腦部病理的證據出現。皮膚表現涵蓋廣泛的病灶範圍，包括丘疹、膿疱、水疱、結節、斑塊、蜂窩組織炎、潰瘍、可觸及性紫斑 (palpable purpura，類 Kaposi，pseudo-Kaposi)，以及可能類似結節性紅斑 (erythema nodosum) 的皮下病灶 (Fig. 18.323)。也曾記載疱疹樣 (herpetiform)、蟹足腫樣 (keloidal)、傳染性軟疣樣 (MC-like) 病灶、壞疽性膿皮病樣 (pyoderma gangrenosum-like) 病灶與壞死性筋膜炎 (NF)。頭頸部是最常受侵犯的部位 (Fig. 18.324)。潰瘍性病灶具有穿鑿狀外觀 (punched-out appearance)，邊緣呈膠凍狀 (gelatinous-looking)，類似基底細胞癌 (basal cell carcinomas)。
致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)
- C. neoformans 是一種球形酵母菌 (spherical yeast)，直徑為 4 至 20 µm。其特徵為具有黏液性莢膜 (mucoid capsule)，並以（窄基性，narrow-based）出芽 (budding) 進行繁殖。共有四種血清型 (serotypes，A–D)。在 HIV/AIDS 患者中，幾乎總是與血清型 A 與 D 有關。
- 因皮膚原發性接種 (primary inoculation) 所致的病灶非常罕見，但似乎預後良好，因為這些感染的絕大多數發生於免疫健全個體。曾報導醫療工作者中因針扎傷 (needlestick injury) 所致的接種。原發性皮膚隱球菌病 (primary cutaneous cryptococcosis) 曾在醫源性免疫抑制 (iatrogenic immunosuppression) 之後被報導。被認為提示續發性皮膚侵犯而非原發性疾病的特徵，為深層真皮或皮下發炎 (deep dermal or subcutaneous inflammation) 與多發灶性皮膚病灶 (multifocal skin lesions)，特別是當這些病灶出現於身體被覆蓋的部位時。
- 人類也可能被新型隱球菌新型變種以外的 Cryptococcus 菌種感染。C. neoformans var. gattii 在澳洲為地方性流行 (endemic)，當地它與兩種 eucalyptus 樹有關。由 C. gattii 所致的播散性感染可能發生於免疫功能低下 (immunocompromised) 的患者。
- 細胞媒介性免疫 (cell-mediated immunity) 在宿主反應以及相對應的全身性病灶可能性中特別重要。對抗 C. neoformans 的第一道防線由肺泡巨噬細胞 (alveolar macrophages) 在吸入該微生物後提供。這些巨噬細胞釋放促發炎性單核細胞激素 (proinflammatory monokines)，導致單核球與多形核白血球 (polymorphonuclear leukocytes) 的局部募集，提供第二道防線。淋巴激素 (lymphokines) 與特異性抗體的產生構成第三層防禦。IL-12 與 IL-18 透過其對淋巴球反應的作用扮演關鍵角色。CD4+ T 淋巴球計數低的患者特別容易受感染。
- 黏液性莢膜是組織中的特徵性表現。然而，它在自然狀態下是無莢膜的 (unencapsulated)。它在 HIV/AIDS 患者中也可能是無莢膜的。多醣莢膜 (polysaccharide capsule) 的發展似乎與其致病性 (pathogenicity) 相關。某些病灶中可能有出芽細胞的鏈狀排列 (chains of budding cells)。常有膠凍樣反應 (gelatinous reaction) 伴隨輕微發炎，但在其他病灶中則有伴隨壞死的肉芽腫性反應 (granulomatous response with necrosis)，而在部分患者中則有化膿性反應 (suppurative reaction) (Figs 18.325–18.330)。在膠凍樣反應中，微生物數量非常多，但在其他反應中隱球菌可能較難看見，此時 mucicarmine、PAS、Alcian blue 與 methenamine silver 染色可能有用 (Figs 18.331–18.333)。特別是 mucicarmine 陽性可區分隱球菌與其他形態相似的組織黴菌感染，後者特徵性地為陰性（例如 histoplasmosis 與 blastomycosis）。曾描述對慢性隱球菌病的一種獨特的柵欄狀肉芽腫性反應 (palisading granulomatous response)。也曾報導壞死性血管炎 (necrotizing vasculitis)。
- 診斷通常非常簡單，並以形態學特徵為基礎。在有疑問的病例中，可使用乳膠凝集試驗 (latex agglutination test) 在血清或腦脊髓液 (cerebrospinal fluid) 中鑑定隱球菌抗原 (cryptococcal antigen)。診斷也可藉由在皮膚切片材料上進行的原位雜交 (in situ hybridization) 加以確認。部分作者主張使用 Tzanck smear 作為快速診斷工具。
- 在具有潛在 HIV/AIDS 的患者中，仔細檢查組織切片是否有額外病理是很重要的。舉例而言，C. neoformans 感染曾被報導與 Kaposi sarcoma、MAI 感染與傳染性軟疣 (MC) 並存。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
- 感染該微生物的莢膜缺乏型 (capsule-deficient forms) 可能造成與 Candida spp. 或 H. capsulatum 的潛在混淆。在罕見情況下，嗜中性皮膚病 (neutrophilic dermatoses) 如 Sweet syndrome 可能因真皮發炎浸潤之中存在帶有周圍類莢膜樣空隙的無細胞小體 (acellular bodies with surrounding capsule-like spaces) 而與 Cryptococcus 感染極為相似。
圖 18-323：隱球菌病 (cryptococcosis)：呈現多發性紅斑性結節 (multiple erythematous nodules)。承蒙南非 KwaZulu-Natal 大學 Nelson R. Mandela 醫學院 N.C. Dlova, MD 惠賜。
圖 18-324：隱球菌病 (cryptococcosis)：此患者有無數的臉部丘疹 (innumerable facial papules)。承蒙南非 KwaZulu-Natal 大學 Nelson R. Mandela 醫學院 N.C. Dlova, MD 惠賜。
圖 18-325：隱球菌病 (cryptococcosis)：有濃密的黏液樣真皮浸潤 (intense mucoid dermal infiltrate)。
圖 18-326：隱球菌病 (cryptococcosis)：酵母菌形態 (yeast forms) 因其厚莢膜而彼此廣泛地分隔開來。
圖 18-327：隱球菌病 (cryptococcosis)：此化膿性變異型 (suppurative variant) 發生於一名 lymphoma 患者。
圖 18-328：隱球菌病 (cryptococcosis)：高倍視野顯示濃密的嗜中性白血球浸潤 (dense neutrophil infiltrate)。視野中央可見一個酵母菌 (yeast)。
圖 18-331：隱球菌病 (cryptococcosis)：以 mucicarmine 染色清楚展示出莢膜 (capsule)。