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球孢子菌病 (Coccidioidomycosis)

臨床特徵 (Clinical Features)

• 球孢子菌病 (coccidioidomycosis) 是一種強毒性的真菌感染，由兩個病原菌種引起：Coccidioides immitis，以其菌絲體 (mycelial) 形式存在於美國西南部沙漠地區的土壤中（尤其是 California 與 Lower Sonoran Life Zone）；以及 C. posadasii，流行於墨西哥西北部部分地區、中南美洲乾旱與半乾旱地區，以及 Arizona 與 Utah。1–7

• 原發感染是經由吸入塵土中飄散於空氣的關節孢子 (arthroconidia) 而發生，並且鑑於流行地區觀光業增加，此病正變得愈來愈常見。1,8 自 1990 年代初以來，在 California 及其他地區已觀察到此感染的發生率顯著增加。1,9,10

• 在流行地區，原發性球孢子菌肺炎可占社區型肺炎 (community-acquired pneumonia) 病例的多達 29%。4 對於返回非流行地區後出現症狀性疾病的病人，若缺乏詳細的旅遊史，診斷可能被遺漏。11

• 在確實出現症狀（通常為類流感樣）的人當中，球孢子菌病通常為自限性疾病。12,13 然而，多數的發作為無症狀。9,13,14 此病也可能發生於免疫抑制者，包括 HIV/AIDS 病人。9,15,16

• 六成的肺部感染病人維持無症狀。8 其餘 40% 則出現症狀性肺部侵犯，並可能進展為空洞性 (cavitating)、慢性進行性肺炎，以及粟粒性 (miliary) 肺病。8,14 也可能發生胸膜積液 (pleural effusion)、膿胸 (empyema) 與急性呼吸窘迫症候群 (acute respiratory distress syndrome)。8 3% 至 5% 的病人發展為慢性感染。4

• 皮膚的罕見原發病灶於接種 (inoculation) 後發生，通常見於農夫、實驗室工作人員、護理人員與殯葬業者。14,26 這些病灶呈下疳樣 (chancriform)，並伴有區域性淋巴結腫大 (regional lymphadenopathy)。有時可見孢子絲菌病樣 (sporotrichoid) 特徵。

• 在系統性感染期間，可能以過敏反應形式出現中毒性紅斑（皮疹，exanthem）、結節性紅斑 (erythema nodosum) 與多形性紅斑 (erythema multiforme)。2,14 結節性紅斑或多形性紅斑合併關節炎與關節痛者，稱為「valley fever（谷熱）」。12 可能出現系統性嗜酸性球增多 (systemic eosinophilia)。其他反應性皮膚表現包括間質性肉芽腫性皮膚炎 (interstitial granulomatous dermatitis) 與 Sweet syndrome。2,6 也曾報告一例合併角層下膿疱性皮膚病 (subcorneal pustular dermatosis) 的病例。27

• 皮膚病灶並不常見，幾乎都是因肺部病灶罕見的播散 (dissemination) 所致；此情形發生於約 5% 的病人。16–18 播散較常見於黑人、菲律賓人、西班牙裔與美洲原住民，並略呈男性優勢。12,19 免疫抑制者，包括患有糖尿病 (diabetes mellitus) 或接受皮質類固醇 (corticosteroids) 者，其風險也增加。3

• 這些病灶包括丘疹結節 (papulonodules)、丘疹膿疱 (papulopustules)、肉芽腫性斑塊 (granulomatous plaques) 與皮下腫塊 (subcutaneous masses)（圖 18.317 與 18.318）。18,20,21 也可見併發骨髓炎 (osteomyelitis) 或鄰近關節或淋巴結感染的竇道 (sinus tracts)。12,21 雖然一般為多發性，但也曾罕見描述孤立性結節呈現。22 最常受侵犯的是顏面中央，特別是鼻唇溝 (nasolabial fold)。14,23 顏面侵犯可能提示有發展為腦膜炎 (meningitis) 的傾向。19

• 播散性病灶也可能侵犯骨、關節、淋巴結、心包膜 (pericardium)、腹膜 (peritoneum)、骨骼肌、咽後間隙 (retropharyngeal space) 與中樞神經系統 (CNS)。3,13,14 在免疫抑制者中，這可能是先前靜止病灶再活化 (reactivation) 的結果。14 這些續發性病灶有時見於輕微創傷的部位，例如常見於顏面。它們表現為疣狀斑塊與結節，伴有結痂與潰瘍。竇道可能自原發肺部病灶經由胸壁延伸而出。21 鼻尖侵犯可能類似 lupus pernio。24 高血鈣 (hypercalcemia) 為系統性疾病的一種罕見併發症。也曾有噬血球性淋巴組織球增生症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis) 的報告。25

組織學特徵 (Histologic Features)

• C. immitis 與 C. posadasii 為雙形性真菌 (dimorphic fungi)，在組織中呈現為直徑 10–100 µm 的雙重折射 (doubly refractile) 球囊 (spherules)，內含多個內孢子 (endospores)（2–5 µm），並隨病灶成熟而增大。3,28 潛伏期介於 1 至 4 週。2,14

• 診斷可藉由球孢子菌素皮膚試驗 (coccidioidin skin test)、酶免疫分析 (enzyme immunoassay；補體結合試驗，complement fixation test) 或 PCR 技術輔助。1,12,29–31

• 組織學類似北美芽生菌病 (North American blastomycosis)，因為呈現化膿 (suppuration) 合併偽上皮瘤樣增生 (pseudoepitheliomatous hyperplasia)，以及相關的真皮血管周圍浸潤，由嗜中性球、嗜酸性球、漿細胞、組織球與巨細胞組成（圖 18.319–18.321）。1,18,28 可能存在嗜酸性球膿瘍 (eosinophil abscesses)，並曾描述火焰圖像 (flame figures)。11 也曾報告間質性肉芽腫性皮膚炎 (interstitial granulomatous dermatitis)。2,32

• 球囊（孢子囊，sporangia）可見與此發炎浸潤混雜，偶爾出現於巨細胞內。它們以 methenamine silver 技術最能顯示。內孢子為 PAS 陽性，但球囊為陰性。此真菌在紫外光下顯示自體螢光 (autofluorescence)，並可以 Congo red 染色。33 它們通常極難尋獲，往往只能在檢視大量切片後才得以顯示。

• 球囊隨眾多內孢子的形成而增大。破裂進入組織後，每個內孢子皆有能力發展成一個球囊，因而在宿主體內重複生長週期。17 原位雜交 (in situ hybridization) 或 PCR 可在石蠟包埋的皮膚切片材料上有助於迅速確認診斷，並有助於與其他深部真菌感染區分。34,35

鑑別診斷 (Differential Diagnosis)

• 診斷取決於顯示出帶有內孢子的球囊。孢子碎片或未成熟形式無法與 blastomycosis 或 paracoccidioidomycosis 區分。在此類病例中，真菌培養或原位雜交研究有其用處。
• 當球囊與內孢子存在時，也應考慮鼻孢子菌病 (rhinosporidiosis)，雖然其臨床與組織學特徵通常不同。rhinosporidiosis 的球囊與內孢子遠大於 coccidioidomycosis。28
• 有時需要與疣狀皮膚結核 (tuberculosis verrucosa cutis) 及鹵素皮疹 (halogenoderma) 區分。20 肌球囊病 (myospherulosis) 中變性紅血球的聚集可能類似 Coccidioides spp.（圖 18.322）。36

圖 18.317：球孢子菌病 (coccidioidomycosis)：膝部與踝部可見潰瘍性結節。承蒙 R. Arenas, MD 與 J.C. Salas, MD（Monterrey, Mexico）惠賜。

Fig. 18.317 Coccidioidomycosis: ulcerated nodules are present on the knee and ankle. By courtesy of R. Arenas, MD, and J.C. Salas, MD, Monterrey, Mexico.

圖 18.318：球孢子菌病 (coccidioidomycosis)：手臂上有一結痂性斑塊。承蒙 R. Arenas, MD 與 J.C. Salas, MD（Monterrey, Mexico）惠賜。

Fig. 18.318 Coccidioidomycosis: there is a crusted plaque on the arm. By courtesy of R. Arenas, MD, and J.C. Salas, MD, Monterrey, Mexico.

圖 18.319：球孢子菌病 (coccidioidomycosis)：可見偽上皮瘤樣增生 (pseudoepitheliomatous hyperplasia) 與肉芽腫性真皮發炎。承蒙 J. Cohen, MD（Dermatopathology Laboratory, Tucson, USA）惠賜。

Fig. 18.319 Coccidioidomycosis: there is pseudoepitheliomatous hyperplasia and granulomatous dermal inflammation. By courtesy of J. Cohen, MD, Dermatopathology Laboratory, Tucson, USA.

圖 18.320：球孢子菌病 (coccidioidomycosis)：多核巨細胞 (multinucleate giant cell) 內一球囊 (spherule) 的高倍視野。承蒙 J. Cohen, MD（Dermatopathology Laboratory, Tucson, USA）惠賜。

Fig. 18.320 Coccidioidomycosis: high-power view of a spherule within a multinucleate giant cell. By courtesy of J. Cohen, MD, Dermatopathology Laboratory, Tucson, USA.

圖 18.321：球孢子菌病 (coccidioidomycosis)：多個球囊 (spherules) 存在，周圍有慢性發炎。承蒙 J. Cohen, MD（Dermatopathology Laboratory, Tucson, USA）惠賜。

Fig. 18.321 Coccidioidomycosis: multiple spherules are present with surrounding chronic inflammation. By courtesy of J. Cohen, MD, Dermatopathology Laboratory, Tucson, USA.

圖 18.322：(A, B) 肌球囊病 (myospherulosis)：皮膚病灶極為罕見。此「囊性 (cystic)」結構內含變性的紅血球。此病最初是在使用抗生素之後被認識的——在本例中為治療耳部感染所用的 tetracycline 軟膏。(B) Masson trichrome。承蒙已故的 M.S.R. Hutt, MD（St Thomas’ Hospital, London, UK）惠賜。

Fig. 18.322 (A, B) Myospherulosis: cutaneous lesions are exceptionally rare. This ‘cystic’ structure contains altered erythrocytes. The condition was originally recognized following the use of antibiotics – in this example, tetracycline ointment for an ear infection. (B) Masson trichrome. By courtesy of the late M.S.R. Hutt, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK.