念珠菌病 (Candidiasis)

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臨床特徵 (Clinical Features)

• Candida 是一種類酵母菌 (yeast-like fungus)，具有出芽 (budding) 形與絲狀 (filamentous，即 pseudohyphal 與 hyphal) 形。其有數個菌種，但 C. albicans 是迄今為止最常見的人類病原。然而 C. glabrata（舊稱 Torulopsis glabrata）感染近年來變得日益重要，尤其是在免疫抑制 (immunosuppressed) 宿主。C. parapsilosis 與 C. tropicalis 是其次最常遇到的病原；前者已被證實可在含葡萄糖的腸道外營養溶液 (glucose-containing parenteral solutions) 中增殖，是重要的院內感染 (nosocomial) 病原，尤其在低出生體重新生兒中。C. dubliniensis 已成為 HIV 感染患者口腔念珠菌病 (oral candidiasis) 的一個病因。其他較少遇到的菌種包括 C. guilliermondi、C. lusitaniae、C. orthopsilosis、C. metapsilosis、C. kefyr 與 C. krusei。上述部分 non-albicans 的 Candida 菌種對某些抗真菌劑 (antifungal agents) 具有內在抗藥性。

• 累及黏膜皮膚部位的 Candida 感染可分類如下：oral candidiasis（口腔念珠菌病）、cutaneous candidiasis（皮膚念珠菌病）、candidal vulvovaginitis（念珠菌外陰陰道炎）、candidal balanitis（念珠菌龜頭炎）、chronic mucocutaneous candidiasis（CMC，慢性黏膜皮膚念珠菌病）、subcutaneous candidal abscess（皮下念珠菌膿瘍）以及 disseminated candidiasis（瀰漫性念珠菌病）。

• Oral candidiasis 有數種型態：

  • 在新生兒，表現為覆蓋於紅斑基底之上的凝乳狀偽膜 (curdlike pseudomembrane)，可能有疼痛與萎縮。
  • 在成人（通常為男性），可見一種慢性增生型 (chronic hyperplastic form)，表現為帶有紅斑邊緣的斑塊 (plaque)（Fig. 18.293）。此型必須與 leukoplakia（白斑症）相區別。此種增生性、斑塊樣型態也出現於 chronic mucocutaneous 型的念珠菌病以及免疫缺陷 (immunodeficient) 個體，包括 HIV/AIDS 患者。
  • Chronic atrophic candidiasis（慢性萎縮型念珠菌病）見於老年人，常表現為與假牙 (dentures) 相關的疼痛紅色斑片。它可能伴有 angular cheilitis（口角炎），有時會延伸至面部皮膚而成為紅斑顆粒狀病灶。Candidal cheilitis（念珠菌性唇炎）可能影響有嚴重口腔念珠菌感染患者的嘴唇（Fig. 18.294）。類固醇治療 (steroid therapy)，無論是局部或全身性，似乎都會使人易發口腔受累。

• Cutaneous candidiasis 傾向於侷限在肥胖者的皮膚皺褶 (skin folds) 以及生殖器黏膜 (genital mucous membranes)（Fig. 18.295）。病灶表現為潮濕的紅斑區域，邊緣有小膿疱 (pustules)（Fig. 18.296）。一種被稱為「decubital candidosis（褥瘡性念珠菌病）」的 cutaneous candidiasis 變異型，曾在長期臥床患者中被描述，且一律歸因於 C. albicans 感染。Congenital cutaneous candidiasis（先天性皮膚念珠菌病）是一種非常罕見、自限性的 cutaneous candidiasis 型態，新生兒因潛在的 Candida chorioamnionitis（絨毛膜羊膜炎）與 funisitis（臍帶炎）而出現全身性紅斑丘疹樣疹。後者這種狀況必須與作為 disseminated congenital candidiasis（瀰漫性先天性念珠菌病，見下文）一部分的皮膚受累相區別。

• Vulvovaginitis 主要發生於懷孕期間，或作為 diabetes mellitus（糖尿病）、口服避孕藥 (oral contraceptives) 或抗生素治療的併發症。

• Candidal balanitis 與性伴侶的陰道感染相關：龜頭 (glans) 上出現短暫性丘疹，變白並成膿疱性，然後破裂；它們可能迅速癒合，或持續存在並有反覆惡化（Fig. 18.297）。

• CMC 是一種持續且難治的狀況，通常始於幼年，並常與免疫缺陷狀態相關。這些患者有 oral candidiasis，在治療後復發，並可能變得肥厚 (hypertrophic)。他們也有累及間擦部位 (intertriginous areas)、面部與手部，或更廣泛分布的 cutaneous candidiasis。亦會發生 paronychia（甲溝炎）與 vulvovaginitis 或 balanitis（Fig. 18.298）。CMC 也是 HIV/AIDS 的一個重要特徵。事實上，oral candidiasis 可能代表 HIV 感染患者免疫抑制的一個早期標記。Candida vaginitis 是女性 HIV/AIDS 患者的一個重要早期表現。

• 這些患者中有些具有嚴重的先天性細胞免疫原發缺陷，例如遺傳性胸腺發育不良 (hereditary thymic dysplasia) 或 DiGeorge syndrome，在這些患者中預後不佳（Fig. 18.299）。近期證據顯示，IL-17 免疫受損不僅在某些症候群型 CMC 中扮演關鍵角色，也在因標靶免疫治療而接受 IL-17 阻斷 (IL-17 blockade) 後發生黏膜皮膚念珠菌病的個體中扮演關鍵角色。Autosomal recessive autoimmune polyendocrinopathy syndrome（體染色體隱性自體免疫多內分泌病症候群，亦稱 autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome）是一種罕見疾病，由自體免疫調節基因 (autoimmune regulator gene，AIRE) 的突變以及產生對抗 IL-17 的中和性自體抗體所致。除了 CMC 外，患者可能出現累及副甲狀腺、甲狀腺和／或腎上腺的內分泌病變、diabetes mellitus、指甲失養 (nail dystrophy) 以及牙釉質失養 (dystrophy of the dental enamel)。其他特徵可包括 vitiligo（白斑）、alopecia areata（圓禿）與 alopecia totalis（全頭禿）。患有此狀況的患者，在對 Candida 微生物感染的反應中可能有改變的細胞激素產生模式。Autosomal dominant hyper-IgE syndrome（體染色體顯性高 IgE 症候群）是另一種與症候群型 CMC 相關的狀況；後者是 IL-17 產生型 Th17 細胞生成受損的結果，通常由於 STAT3 基因的突變。

• Subcutaneous candidal abscess 是一種罕見狀況，通常見於免疫低下 (immunocompromised) 患者。病灶可能在醫源性介入 (iatrogenic intervention) 之後出現，例如中心靜脈導管置放 (central venous catheterization)。亦有零星報告指出由 Candida spp. 引起的嚴重壞死性軟組織感染，即 NF（壞死性筋膜炎）與 Fournier gangrene（佛尼爾氏壞疽）。

• 在 HIV/AIDS 患者以及其他免疫抑制者，例如嚴重嗜中性球低下 (neutropenic) 的腫瘤科患者，disseminated candidiasis 是由潛在胃腸道或泌尿道原發感染病灶經血行性播散 (hematogenous spread) 而來。Candidemia（念珠菌血症）與非常高的死亡率相關。皮膚病灶包括斑疹 (macules)、丘疹 (papules)、斑塊 (plaques)、瘀點 (petechiae)、出血性病灶 (hemorrhagic foci)、結節 (nodules)，以及一種類似 ecthyma gangrenosum 的表現。這些病灶疼痛、多發，並廣泛分布於全身。曾有描述一種罕見的先天型 disseminated candidiasis，包括發生於極低出生體重嬰兒。瀰漫性疾病也可見於海洛因成癮者 (heroin addicts)。Candidemia 與 disseminated candidiasis 是院內感染情境中的重要感染，尤其在加護病房 (intensive care units) 危重患者中。危險因子包括侵入性處置（例如中心靜脈導管置入）、腸道外營養 (parenteral nutrition)、廣效抗生素的使用、corticosteroids 的給予以及腎功能不全。在此情境下也出現了向 non-albicans Candida spp. 感染轉移的趨勢，並伴隨死亡率上升以及對抗真菌劑的抗藥性增加。

致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and Histologic Features)

• C. albicans 與其他 Candida spp. 具有許多增強感染力的毒力因子 (virulence factors)。這些因子包括 adhesins（黏附素，促進對上皮表面的黏附）、aspartyl protease（天門冬胺酸蛋白酶，促進對角化細胞的穿透）、hydrolases（水解酶）以及 phospholipases（磷脂酶）。此外，這些微生物至少利用兩條訊號傳遞途徑來增強由酵母形 (yeast form) 轉換為菌絲形 (hyphal form) 的能力；後者是更深入穿透角化上皮的先決條件。其他促成毒力的特性包括生物膜形成 (biofilm formation) 與表型轉換 (phenotypic switching)。

• Candidal 病灶在不同部位外觀相似。口腔黏膜或表皮有顯著的嗜中性球浸潤 (neutrophil infiltrate)。可見酵母形 (yeast forms)、pseudohyphae（偽菌絲）甚至 true hyphae（真菌絲）（Fig. 18.300）。類酵母形常見於口腔，且不一定代表致病性。潛在結締組織中常有強烈的慢性發炎浸潤，而在慢性肥厚型 (chronic hypertrophic forms) 中，上皮呈增生性與過度角化 (hyperkeratotic)。

• 瀰漫性病灶的特徵為含有酵母形與偽菌絲形的纖維素性滲出物 (fibrinous exudate)，有時伴隨 leukocytoclastic vasculitis（白血球破碎性血管炎）的特徵。血管受累可能與表皮壞死 (epidermal necrosis) 及水疱形成 (vesiculation) 相關。微生物的經表皮排除 (transepidermal elimination) 是罕見的發現。海洛因成癮者可見化膿性毛囊炎 (suppurative folliculitis) 與毛囊周圍炎 (perifolliculitis)。近期報告的一例造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplant) 受贈者，其急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukemia) 致命性復發並合併 disseminated C. krusei 感染，也呈現顯著的毛囊中心性 (folliculocentricity)；後者被歸因於在 fungemia（真菌血症）清除後微生物明顯的經毛囊排除 (transfollicular elimination)。

• 關係密切的菌種 C. glabrata（舊稱 Torulopsis glabrata）與 C. albicans 不同之處，在於前者一般缺乏 hyphae 與 pseudohyphae，儘管情況並非總是如此（Fig. 18.301）。

圖 18-293：Candida glossitis（念珠菌性舌炎）：舌頭被白色斑塊覆蓋。亦累及口角。By courtesy of N.C. Dlova, MD, Nelson R. Mandela School of Medicine, University of KwaZulu-Natal, South Africa.

圖 18-294：Candidal angular cheilitis（念珠菌性口角炎）：注意口角處的紅斑結痂病灶。By courtesy of M.M. Black, MD, Institute of Dermatology, London, UK.

圖 18-295：Cutaneous candidiasis（皮膚念珠菌病）：大腿上部與陰囊溫暖、潮濕的環境使人易發 intertriginous candidiasis（間擦部位念珠菌病）。注意紅斑與周邊膿疱。By courtesy of M.M. Black, MD, Institute of Dermatology, London, UK.

圖 18-296：Cutaneous candidiasis（皮膚念珠菌病）：間擦部位受累可能以膿疱的出現為特徵，如本圖所示。By courtesy of R.A. Marsden, MD, St George’s Hospital, London, UK.

圖 18-297：Candidal balanitis（念珠菌龜頭炎）：注意紅斑伴糜爛，以及病灶邊緣的小白色膿疱。By courtesy of C. Furlonge, MD, Port of Spain, Trinidad.

圖 18-298：Candida infection（念珠菌感染）：有近端指甲失養 (proximal nail dystrophy) 與甲剝離 (onycholysis) 並伴色素變化。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.

圖 18-299：Disseminated candidiasis（瀰漫性念珠菌病）：嬰兒的瀰漫性疾病可能是免疫抑制的徵象，例如 DiGeorge syndrome。By courtesy of the Institute of Dermatology, London, UK.

圖 18-300：Cutaneous candidiasis（皮膚念珠菌病）：(A) 有明顯的棘層肥厚 (acanthosis)，且上皮的表淺層被大量嗜中性球浸潤；(B) 有豐富的類酵母形與偽菌絲形 (periodic acid-Schiff)。

圖 18-301：Candida glabrata infection（光滑念珠菌感染）：酵母菌的細胞質內定位 (intracytoplasmic location)，為一種不常見的表現。