利什曼病 (Leishmaniasis)

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疾病定義與分類

多年來，這些檢查方法已被血清學、培養，或近年來以 PCR 為基礎的方法所補充或取代。

臨床特徵 (Clinical Features)

利什曼原蟲 (Leishmania) 是一種與錐蟲 (trypanosomes) 相關的原蟲寄生生物。其生活史包含一個帶鞭毛期 (flagellate phase；前鞭毛體 promastigote)，發生於其病媒——雌性 Phlebotomus 或 Lutzomyia 白蛉 (sandfly) 的腸道內；以及一個鞭毛內縮期 (amastigote 無鞭毛體)。後者是於人類宿主體內所見的形態。多種哺乳動物，包括沙鼠 (gerbils)、囓齒類 (rodents)、犬、豺 (jackals)、蹄兔 (hyraxes) 與狐，可作為感染的儲存宿主 (reservoirs)。
全球估計有一千二百萬人受影響，分布於 102 個國家、地區與屬地，遍及五大洲。每年新增高達一百二十萬例，其中多數為皮膚利什曼病 (cutaneous leishmaniasis, CL)，而約四十萬人發展為內臟利什曼病 (visceral leishmaniasis, VL)。在瘧疾之後，利什曼病是全球第二大原蟲相關死亡原因，估計每年造成二萬至三萬人死亡。VL，以及較少見的 CL，越來越被認知為免疫低下病人（尤其感染 HIV 者）的伺機性疾病。在接受 ART 的 HIV/AIDS 病人中，leishmaniasis 也可能是 IRIS 的表現之一。已有報告指出，以皮膚侵犯作為潛在 VL 的首發指標，是 anti-TNF-α 治療的一種併發症。
超過 20 種 Leishmania 物種可致人類疾病，這些物種依生化、抗原與遺傳差異加以區分。雖然 leishmaniasis 傾向見於亞洲、非洲、美洲與地中海國家，但在非流行國家也越來越常見，特別是難民與返國的度假者之間。皮膚表現主要有八種類型，並有許多在地的地理與物種變異。
在流行地區，相當數量的人似乎呈無症狀（亞臨床）感染，即所謂隱性利什曼病 (cryptic leishmaniasis)。
診斷的確認傳統上是藉由在抹片或組織切片中觀察到病原體，或藉助 Montenegro（leishmanin）皮膚試驗，尤其在開發中國家。

皮膚利什曼病 (Cutaneous leishmaniasis)

CL 有許多在地名稱，包括 Oriental sore（東方癤）、Baghdad boil（巴格達癤）、Chiclero ulcer（採膠者潰瘍）與 Aleppo boil（阿勒坡癤）。它由 L. tropica、L. major 與 L. aethiopica 所引起，男性、女性與兒童均可罹患。地中海型 CL 主要由 L. infantum 引起。
病灶發生於白蛉病媒可叮咬到的任何部位，最常見於手、手臂與臉部 (Fig. 18.242)。它表現為一個紅斑性丘疹，於數週內增大成為潰瘍且結痂的結節。偶爾可見多發性病灶。病灶傾向沿皮膚皺褶定向排列，肉眼上其潰瘍在表面外觀與構型上常被比擬為火山。變異型可呈感覺減退 (hypoesthetic)、psoriasiform、eczematous、varicelliform、paronychial、chancriform、zosteriform、annular、whitlow-like、erysipeloid、verrucous 或 keloidal，或表現為巨唇症 (macrocheilia)。區域性淋巴結病變 (regional lymphadenopathy) 可為其特徵之一。
在東半球，此疾病傳統上稱為「舊世界 (Old World)」leishmaniasis，這些病灶可為「濕型 (wet)」或「乾型 (dry)」：
- 濕型潛伏期短（2 週），發生於鄉村地區。由 L. major 引起，發展上類似化膿性毛囊炎 (suppurative folliculitis)，會潰瘍化，周圍水腫、硬化的紅斑逐漸擴展至最大可達 6 cm。其周圍可見小的次發性結節。緩慢消退並於 3–12 個月內形成篩狀 (cribriform) 瘢痕。
- 乾型由 L. tropica 引起，潛伏期較長（2 個月），多見於都市地區。初始病灶為棕色結節，並發展成最大可達 2 cm 的斑塊。它可能於中央潰瘍化並覆有堅實的痂。於 12 個月或更久後伴隨瘢痕消退。L. killicki 是近期確認的 L. tropica 亞群，發生於北非。
慢性 CL 代表急性病灶持續（或擴散）超過 1 年。病灶尤其見於臉部，呈隆起的紅斑性斑塊，可能類似丹毒 (erysipelas)（Fig. 18.243）。此類 erysipeloid 病灶呈紅斑性且浸潤性，據稱較常發生於 50 歲以上的女性。
急性病灶之後可能接續一個復發性慢性或狼瘡樣 (lupoid) 階段（leishmaniasis recidivans 或 leishmaniasis recidiva cutis），其中棕色丘疹於先前階段的瘢痕附近發展。此情形發生於 3% 至 10% 的病人。這些丘疹擴展而類似 lupus vulgaris；它們可能形成肥厚性瘢痕或變為疣狀。它們極為緩慢地消退，即使在治療下亦然，並可持續多年。一般認為局部免疫的改變導致細胞質內病原體的再活化。針對 Leishmania 細胞免疫的 leishmanin 或 Montenegro 皮膚試驗在幾乎所有病例中均為強陽性。有人提出 leishmaniasis recidivans 代表本病的一種高敏 (hypergic) 型，但此說已遭他人質疑。雖然此種表現典型見於東半球的 leishmaniasis，但已有少數併發於美洲型 leishmaniasis 的 leishmaniasis recidiva cutis 病例報告。
由 L. (V.) braziliensis 引起的皮膚感染易以黏膜病灶的形式復發，稱為 espundia（其中有大量組織破壞），有時於數年後發生。黏膜病灶最常發生於鼻中隔與口腔，少見於眼周、生殖器與肛門 (Fig. 18.244)。病人也可能發展出「貘鼻 (tapir nose)」，其中鼻軟骨遭受相當程度的破壞，導致鼻子自由懸垂。黏膜病灶起初為表淺糜爛，但會變得深度潰瘍且具破壞性。Montenegro 皮膚試驗幾乎總是陽性。
美洲型，傳統上稱為「新世界 (New World)」leishmaniasis，主要由 L. mexicana 與 L. (亞屬 Viannia) braziliensis 所引起。其他相關物種包括 L. amazonensis、L. (V.) guyanensis、L. (V.) panamensis 與 L. (V.) peruviana。L. mexicana 的病灶通常類似東半球的 CL，但某些次變異型可造成耳部的破壞性潰瘍。多數 L. (V.) braziliensis 感染為局部性，癒合時不會造成太多破壞。
瀰漫性 CL (Diffuse CL)，又稱類麻風樣利什曼病 (pseudolepromatous leishmaniasis)，由 L. mexicana 與 L. aethiopica 的變異型所引起。前者發生於玻利維亞、委內瑞拉、墨西哥與巴西，後者則主要見於衣索比亞。它的發生是細胞免疫反應受損的後果。一項來自埃及的研究顯示，組織相容性抗原 HLA-A11、B5 與 B7 和此病的發生之間有顯著關聯。它起始為一個結節，會增大並被其他類似的病灶所包圍。此過程反覆進行，直到最終，歷經多年，大部分皮膚變為結節狀 (Fig. 18.245)。這些結節不潰瘍化，且可與 LL 極為相似。雖然病灶可能發生於鼻黏膜，但這些並不像美洲型黏膜皮膚 leishmaniasis 那樣具破壞性。對治療的反應緩慢且常復發。Montenegro 試驗一律為陰性。
L. major 與 L. (V.) panamensis 可能伴隨孢子絲菌樣 (sporotrichoid) 的擴散反應。
已有罕見報告指出，與 CL 相關的瘢痕上可生出腫瘤，如 basal cell carcinoma、squamous cell carcinoma，甚至 dermatofibrosarcoma protuberans。

內臟利什曼病 (Visceral leishmaniasis)

VL（kala-azar 黑熱病、black fever 黑熱）係因 L. donovani complex 感染所致，廣泛發生於南美洲（L. chagasi）、非洲（L. infantum）、地中海（L. infantum）與亞洲（L. donovani 與 L. infantum）。它可能是 HIV 感染的一種表現。在 HIV/AIDS 病人中，leishmaniasis 可能發生於 herpes zoster 病灶內，且 dermatofibroma 的細胞可能被此病原體寄生。AIDS 相關 VL 所生的結節性皮膚病灶，臨床上可能類似 Kaposi sarcoma。接種後，病原體於組織球 (histiocytes) 內增殖；疾病發作隱匿，需 2–4 個月。肝臟與脾臟的巨噬細胞攝取病原體，導致肝脾腫大，並伴隨淋巴結病變、全血球減少 (pancytopenia)、不規則且間歇性的發燒，以及顯著的體重減輕。在印度，部分病人發展出土灰色色素沉著，尤其在顳部、口周及手足。
少數復原的病人隨後發展出黑熱病後皮膚利什曼病 (post-kala-azar dermal leishmaniasis, PKDL)。此情形已有來自印度與東非的報告。病灶起初為紅斑性或色素減退的斑疹（尤其在臉部），並變為結節狀且融合，使其與 LL 極為相似，但缺乏感覺異常。病灶持久，但在治療下緩慢消退。在 VL 與痲瘋 (leprosy) 皆為流行病的國家，已有兩者（包括 leprosy 與 PKDL）共同感染的報告。
近期在新世界與舊世界 Leishmania spp. 中鑑定出 Leishmania RNA virus (LRV)-1 與 LRV-2，特別值得關注。宿主的 TLR3 對複製病毒的辨識，啟動對寄生蟲的破壞，伴隨 LRV 的擴散，以及隨後促發炎趨化因子 (chemokines) 與細胞激素 (cytokines) 的釋放。

致病機轉與組織學特徵 (Pathogenesis and histologic features)

在本病的所有變異型中，寄生蟲的 amastigote 形態於哺乳動物宿主的組織球內增殖。宿主反應與 amastigote 的數量及細胞免疫的程度有關。大量 amastigotes 與無反應 (anergic) 反應有關，可見許多組織球而無其他發炎細胞。中等數量的 amastigotes 通常與壞死有關，而壞死是清除感染的重要機制。較少量則與壞死期之後良好的上皮樣肉芽腫 (epithelioid granulomatous) 反應有關。某些感染藉由有效的肉芽腫反應而無壞死即被清除，而另一些則在病原體釋出時伴隨局灶性壞死與潰瘍。在其他情況中，則有更廣泛的壞死。壞死之後的演變取決於有效的上皮樣肉芽腫反應發展的速率。已有報告指出一例不尋常的晚期 CL，其中帶有乾酪樣壞死 (caseous necrosis) 病灶但無可證實的病原體。一旦發生壞死，癒合通常相對迅速。隨著免疫的發展，其上覆表皮顯示假上皮瘤樣增生 (pseudoepitheliomatous hyperplasia)。淋巴球與漿細胞在肉芽腫的周邊也變得更多。瘢痕最終取代肉芽腫。
在組織學上，急性病灶（oriental sore 東方癤）的特徵為角化過度 (hyperkeratosis) 與棘層肥厚 (acanthosis)，但偶爾以表皮萎縮與角化不全 (parakeratosis) 為特徵。常見潰瘍 (Fig. 18.246)。已有描述基底角質細胞的液化變性 (liquefactive degeneration)。表皮可能顯示 pseudoepitheliomatous hyperplasia，且表皮內中性球微膿瘍 (intraepidermal neutrophil microabscesses) 並不少見。真皮典型含有組織球、淋巴球與漿細胞的緻密浸潤。罕見地，可見 Grenz zone。中性球與嗜酸性球通常稀少。可見大量 amastigotes，這些可能見於上覆的角質細胞內 (Fig. 18.247)。可見真皮壞死病灶。通常不見血管變化。已有描述與神經周圍 Leishmania 病原體相關的神經周圍與神經內慢性發炎變化。該病人在臨床上被發現呈感覺過敏 (hyperesthetic)。在慢性病灶中，真皮含有大量小型非乾酪化肉芽腫 (noncaseating granulomata)（Fig. 18.248）。巨細胞傾向稀少。Leishman 小體 (Leishman bodies) 稀少或缺乏。此階段壞死極為罕見。
在組織學上，黏膜皮膚 leishmaniasis (mucocutaneous leishmaniasis) 呈廣泛壞死，伴有許多漿細胞、淋巴球、中性球與巨噬細胞，但病原體很少。偶可見類結核 (tuberculoid) 或化膿性肉芽腫。
如同 LL，瀰漫性 CL 在組織學上的特徵為大量被 amastigotes 撐脹的巨噬細胞，且缺乏肉芽腫形成。淋巴球與漿細胞很少。這些特徵指出無反應狀態 (anergy)，但並非原發性免疫缺乏。
PKDL 的特徵與瀰漫性皮膚型相似；上覆表皮萎縮，但通常不潰瘍化（Figs 18.249–18.251）。結節性病灶顯示緻密的真皮淋巴組織球性浸潤。病原體數量不一。可見血管玻璃樣變 (vascular hyalinization)，並可觀察到顯著的毛囊角栓 (follicular plugging)。在一項研究中觀察到基底表皮角質細胞的變性。真皮浸潤被指出由 T 淋巴球與巨噬細胞組成，CD4+ T 細胞多於 CD8+ 淋巴球。然而漿細胞不明顯或缺乏。
慢性 CL 的狼瘡樣 (lupoid) 型可能難以診斷，因為它代表對極少數病原體（如此便與 lupus vulgaris 極為相似），或許僅對 leishmanial 抗原的誇大類結核反應；它最好依其陽性的 Montenegro 皮膚試驗與其他類結核疾病區分。無壞死，且漿細胞稀少。
在所有其他型態的 CL 中，診斷藉由在抹片或皮膚切片中證實 amastigotes 加以確認。病原體以 Giemsa 染色顯示最佳，呈紅色的細胞質內圓形至卵圓形結構。

圖 18-242：皮膚利什曼病 (cutaneous leishmaniasis)：(A) 此癒合中的病灶顯示結痂與瘢痕形成；(B) 有一個廣泛的潰瘍性紅斑性斑塊伴鱗屑。(A) 蒙 J.C. Pascual, MD, Alicante-Spain 惠贈；(B) 取自已故 NP Smith MD 的收藏，the Institute of Dermatology, London, UK。

圖 18-243：皮膚利什曼病 (cutaneous leishmaniasis)：慢性皮膚利什曼病 (chronic cutaneous leishmaniasis)，顯示強烈的水腫、紅斑與鱗屑。蒙 S. Lucas, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK 惠贈。

圖 18-244：(A, B) 黏膜皮膚利什曼病 (mucocutaneous leishmaniasis)：病灶具破壞性且非常毀容。蒙 S. Lucas, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK 惠贈。

圖 18-245：瀰漫性皮膚利什曼病 (diffuse cutaneous leishmaniasis)：注意廣泛分布的病灶，其中許多呈蟹足腫樣 (keloidal)。蒙已故 M.S.R. Hutt, MD, St Thomas’ Hospital, London, UK 惠贈。

圖 18-250：黑熱病後皮膚利什曼病 (post-kala-azar dermal leishmaniasis)：有一個由組織球、淋巴球與漿細胞組成的緻密混合浸潤。

圖 18-252：內臟利什曼病 (visceral leishmaniasis)：Leishmania donovani 的前鞭毛體 (promastigote) 形態；注意前端的動基體 (kinetoplast) 與鞭毛（後者於人類感染中不會見到）(Giemsa stain)。蒙 H.P. Lambert, MD 與 the London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK 惠贈。